作为EGFR突变、ALK重排和ROS1融合阳性后又一个备受关注的重要驱动基因和治疗靶点，MET基因异常与肿瘤不良预后相关。高选择性MET抑制剂赛沃替尼的获批上市，为我国MET异常晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者点燃了长生存的希望。与此同时，为进一步改善患者预后，中国学者在MET异常晚期NSCLC领域的探索从未止步。据统计，此次WCLC大会上，中国专家团队在赛沃替尼治疗MET异常晚期NSCLC领域共计中稿8项高质量研究，包括1项LBA和7项摘要，唱响中国临床研究学术之声。现本文整理研究成果[1-8]，以飨读者。

现场直击：杨衿记教授携FLOWERS研究（CTONG2008）亮相WCLC大会主席论坛

双靶联合，双倍获益，ORR 90.5% vs 60.9%, 

PFS 19.6m vs 9.3m惊艳全场

研究背景

既往数据显示，EGFR突变晚期NSCLC患者中，原发性MET扩增和MET过表达的发生率分别为2%~5%和11%~15%。临床前研究表明EGFR突变合并MET扩增/过表达降低了患者对EFGR-TKIs的敏感性。部分临床研究结果显示，接受一线EGFR-TKI单药治疗的EGFR突变合并MET扩增/过表达的晚期NSCLC患者疗效有限。同时，奥希替尼联合高度选择性MET-TKI赛沃替尼在肺癌类器官药物试验中显示出强大的抗肿瘤活性，提示该联合方案可能是成为一种充满前景的一线治疗方案。

研究设计

FLOWERS研究（CTONG2008）是一项前瞻性、随机、开放标签、双队列、多中心Ⅱ期临床试验，旨在探索奥希替尼±赛沃替尼一线治疗EGFR突变合并原发MET扩增（FISH检测，MET GCN≥5 或MET/CEP7比值≥2；或组织NGS，MET CN≥5）/过表达（≥75%肿瘤细胞IHC 3+）晚期NSCLC患者的有效性与安全性。该研究共纳入44例符合入组标准的患者，1:1随机分配至奥希替尼（80mg qd）单药治疗或奥希替尼（80mg qd）联合赛沃替尼（300mg bid）治疗。在奥希替尼单药治疗队列中，疾病进展后证实为MET阳性的患者可选择交叉接受奥希替尼联合赛沃替尼作为二线治疗（图2）。主要终点为研究者据RECIST V1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性等。

研究结果

44例患者接受随机化，23例患者接受奥希替尼单药治疗（队列1），21例患者接受奥希替尼加赛沃替尼治疗（队列2）。中位年龄为58周岁（范围29-74）；52.3%为男性；86.4%患者ECOG PS评分为1；34.1%患者伴脑转移。

治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为100%（44例患者），其中队列1中≥3级TRAEs发生率为17.4%；队列2中≥3级TRAEs发生率为57.1%。队列1常见的TRAEs为腹泻（56.5%）、皮疹（52.2%）和瘙痒（43.5%）；队列2常见的TRAEs为血小板减少（52.4%）和外周水肿（42.9%），大多数为1或2级。未发现新的安全性信号，未发现治疗相关死亡。

研究结论

这是探索奥希替尼联合或不联合赛沃替尼用于初治的EGFR突变、MET异常晚期NSCLC的前瞻性、随机研究。奥希替尼联合赛沃替尼显示出具有临床意义的ORR改善和可管理的安全特征。该方案有可能为这类患者提供一种新的一线治疗选择。

引言

MET扩增/过表达在NSCLC肿瘤细胞的增殖和存活中发挥重要作用。高度选择性MET-TKI赛沃替尼已在中国获批用于治疗铂类化疗后进展的MET 14跳突晚期NSCLC患者。本病例系列在MET扩增NSCLC患者中初步评估了赛沃替尼在作为一线治疗或在其他酪氨酸激酶抑制剂治疗后作为挽救治疗的疗效和安全性。

方法

检索2023年1月至2023年11月间的病历记录，连续收集诊断为晚期MET扩增NSCLC且无EGFR/ALK/ROS1突变的患者，这些患者接受了赛沃替尼治疗并进行疾病随访评估。研究分析临床病理特征、治疗反应、持续时间和安全性，数据截至2024年6月30日。 

研究结果

4例Ⅳb期EGFR-wt伴MET扩增（经NGS检测）NSCLC患者接受治疗。2名患者以赛沃替尼作为一线治疗开始，1名患者在恩曲替尼治疗失败后接受赛沃替尼。截至数据截止日期，患者1为52岁男性吸烟者，MET扩增（CN：14），赛沃替尼治疗1个月后实现PR，PFS超6个月。患者2，75岁男性吸烟者，MET扩增（CN：17.1），赛沃替尼治疗1个月内实现PR，并维持治疗11个月，PFS超15个月。患者3，67岁女性非吸烟者，伴脑转移，因CHSY1-NTRK融合和MET扩增（CN：1.6）接受恩曲替尼单药治疗，1个月后病情进展并伴有肺栓塞，转入ICU治疗，患者再次行基因检测提示MET扩增（CN：4.1），二线予赛沃替尼治疗，患者PS评分显著改善，1个月内实现PR；3周期后，靶病灶和脑转移灶观察到肿瘤应答，PFS超8个月，期间安全性良好。患者4，67岁男性吸烟者，伴MET扩增（CN：3.3），二线接受赛沃替尼治疗，5个月后实现PR，后出现间质性肺炎，予停用赛沃替尼，加用类固醇治疗后复查间质性肺炎较前改善，PFS为7个月。

结论

本组病例系列中，无论治疗线数和伴随突变，赛沃替尼在晚期EGFR野生型MET扩增NSCLC患者中展现了显著且持久的抗肿瘤活性，且安全性总体良好。未来更大样本和更长随访时间数据将对此进一步加以验证。

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引言

在未经治疗的晚期NSCLC患者中，原发性MET扩增很少见（2%-4%），而在携带EGFR突变的NSCLC患者中，其发生率可能略高，这可能导致对作为一线治疗使用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）产生原发性耐药。既往研究表明，EGFR TKIs联合MET TKIs可能成为对EGFR TKIs产生获得性耐药的EGFR突变型NSCLC患者的治疗方案。本病例系列评估了赛沃替尼联合奥希替尼作为一线治疗在未经治疗的携带EGFR突变和MET扩增的NSCLC患者中的临床疗效。

方法

通过NGS检测携带EGFRm和原发MET扩增的未经治疗晚期NSCLC患者，接受口服赛沃替尼400mg每日一次和口服奥希替尼80mg每日一次的联合治疗。研究者根据RECIST v1.1标准评估客观反应，并分析PFS。

结果

本病例系列回顾性分析3例患者：1）一位55岁女性患者，诊断为Ⅳ期低分化肺腺癌，NGS显示EGFR L858R突变和MET扩增。患者接受赛沃替尼联合奥希替尼的口服治疗，24天后查CT扫描显示原发病灶体积显著减少，临床评估为PR。截至本摘要提交时，患者仍在反应中，PFS超过22个月。安全性良好。2）一位67岁男性患者，诊断为ⅢB期低分化肺腺癌，NGS识别出18个基因变异，包括EGFR p.L861Q、PIK3CA p.R88Q和MET扩增三个驱动基因变异，患者接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗，45天后查CT扫描显示肿瘤明显缩小，临床评估为PR。截至后一次随访，患者仍在反应中，PFS超过13个月，治疗期间除恶心（1级）外，未见其他药物相关副作用。3）一位60岁女性患者，诊断为Ⅳ期肺腺癌，NGS显示EGFR 19del和EGFR20 p.T790M突变，同时携带MET扩增（拷贝数：4.4）。患者接受赛沃替尼和联合奥希替尼治疗，第19天查CT图像显示原发肿瘤显著缩小，临床评估为PR。截至目前，患者仍在接受治疗，无疾病进展迹象，PFS为34个月，治疗期间未观察到不可耐受的不良事件。

结论

本病例系列中，赛沃替尼联合奥希替尼作为一线治疗在未经治疗的携带EGFR突变和MET扩增的晚期NSCLC患者中显示出快速且持久的抗肿瘤活性，且安全性可接受。未来更大样本队列将进一步验证该联合方案在一线治疗中的有效性。

引言

MET异常包括MET 14跳突、MET扩增和过表达。在MET 14跳突NSCLC患者中，0.3%-10.0%的患者携带EGFR突变。MET基因扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制之一。此外，在EGFR-TKI治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中，MET过表达的发生率为30.4%~37.0%。EGFR-TKIs联合MET-TKIs对原发性/获得性MET异常、EGFR突变NSCLC患者疗效仍有争议。本病例系列旨在评估赛沃替尼联合第三代EGFR-TKI在真实世界环境中，对携带EGFR突变和MET异常的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的反应。

方法

回顾性分析了2022年7月至2024年2月期间接受赛沃替尼联合EGFR-TKI治疗的3名EGFRm、MET异常NSCLC患者医疗记录。对患者的临床症状、诊断以及联合疗法的疗效和安全性进行了回顾性分析，从联合治疗起计算患者PFS。

结果

患者1，70岁男性吸烟者，诊断晚期肺肉瘤样癌（cT4N2M1c，ⅣB期）。通过肿瘤组织DNA水平NGS检测到EGFR L858R和MET 14外显子跳跃突变，患者随后接受赛沃替尼和奥希替尼治疗，实现了16个月的PFS，且仍在缓解中，患者仅有轻微不良反应（转氨酶升高，2级；水肿，2级），经对症治疗后改善。患者2，50岁非吸烟女性，诊断肺腺癌（pT3N3M0，ⅢC期），携带EGFR L858R突变。在含铂辅助化疗期间出现无症状脑转移，接受吉非替尼治疗20个月后，患者出现中枢神经系统进展，通过血液NGS检测到EGFR T790M突变，患者随后接受奥希替尼治疗，但效果不佳。经肺癌多学科团队会诊后，考虑患者有进行性加重的脑水肿，明显的中线移位，以及高风险的脑疝，建议手术。后患者接受两次颅脑手术，术后病理提示肺腺癌转移，肿瘤组织通过DNA水平NGS和IHC（SP44，++~+++）分别检测到EGFR L858R和MET过表达，后患者接受赛沃替尼和第三代EGFR-TKI治疗，左下肢肌力改善，然而，患者自行停用赛沃替尼1个月后肌力再次下降，再次联合治疗后肌力恢复，该患者实现了19个月的PFS，目前其仍在缓解中，且未观察到与治疗相关的不良事件。患者3，35岁男性吸烟者，诊断为晚期肺腺癌（cT1N2M1c，ⅣB期），携带EGFR 19Del突变，初对奥希替尼有反应，在13个月后疾病进展。DNA水平NGS检测显示EGFR 19Del和MET扩增，予化疗和抗血管生成治疗5个月后疾病进展，四线治疗采用赛沃替尼和奥希替尼，实现了PR，PFS为7个月。病情进展时，患者下腹部活检结果提示小细胞神经内分泌癌，目前，患者正在接受白蛋白紫杉醇单药治疗（七线）。

结论

赛沃替尼和第三代EGFR-TKI的双靶治疗，在EGFRm和MET异常的晚期或转移性NSCLC患者中展现出治疗潜力。可以看到，双靶点治疗可能对EGFR突变和MET改变患者有效。同时，临床中应通过多种方式对患者进行全面的MET检测。

英文标题：Savolitinib Plus Osimertinib in EGFR-Mutant NSCLC with MET Overexpression and Acquired Resistance to Previous EGFR Inhibitor

引言

MET扩增或过表达是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）获得性耐药的主要机制之一。一代/二代EGFR-TKI治疗后，MET扩增介导的耐药发生率为5%-21%，一线奥希替尼治疗后为，其发生率为7%-15%，二线和/或后续奥希替尼治疗后为5%-50%。TATTON和SAVANNAH试验初步数据表明，赛沃替尼作为一种口服、强效、高选择性的MET-TKI，其与奥希替尼联合使用对EGFR-TKI治疗进展的MET扩增/过表达、EGFR突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。本病例系列评估了赛沃替尼联合奥希替尼治疗对EGFR突变型MET过表达NSCLC患者的疗效和安全性。

方法

通过回顾性审查医疗记录，纳入EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFRm晚期NSCLC患者，其组织再活检显示获得性MET过表达（MET IHC；≥50%的肿瘤细胞中MET免疫组化3+），随后接受了赛沃替尼联合奥希替尼方案。研究者分析了临床病理特征、治疗反应和持续时间以及不良事件（AEs），数据截止日期为2024年3月5日。

结果

6例诊断为EGFR突变型MET过表达NSCLC的患者，在EGFR-TKI治疗后疾病进展，接受了每日400mg赛沃替尼和每日80mg奥希替尼的治疗。患者年龄51-74岁，3名为男性，3名有吸烟史，均为腺癌，2名在诊断时有脑转移（患者2和5）。5名患者携带EGFR L858R突变（患者1有EGFR 19外显子缺失）。在所有患者中，3名患者还观察到获得性MET扩增（再活检组织中，2例通过NGS，1例通过FISH检测），MET基因拷贝数范围为4.8至8.3。5名患者此前接受了第三代EGFR-TKI治疗，3名患者此前接受化疗。治疗线数的中位数为2（范围，1-5）。所有患者均根据医生评估达到了部分缓解。截至数据截止日期，3名患者仍在治疗中，其余3名患者因疾病进展而停药。中位随访时间为20.5个月（范围，19.3-24.9），中位无进展生存期为13.7个月（范围，8.8-23.2），目前2名患者存活，患者1于2024年2月11日去世，6名患者中位治疗持续时间为13.3个月（范围，8.8-23.3）。常见的不良事件为水肿（6/6，100%）、恶心（3/6，50%）和疲劳（3/6，50%），大多为1级或2级。

结论

本病例系列中，赛沃替尼和奥希替尼对EGFR-TKI治疗进展后的MET过表达、EGFR突变阳性晚期NSCLC患者具有可观的临床效益，且治疗安全性可接受。此外，组织再活检或可助力识别耐药机制，指导后续治疗。