正在举行的WCLC2024大会传来喜讯，周彩存教授在大会上口头报告：国产PD-1/VEGF双靶免疫治疗药物依沃西单抗（AK112，ivonescimab）一线治疗驱动基因阴性且PD-L1阳性非小细胞肺癌，相比头牌PD-1药物帕博利珠单抗（K药），显著延长了无进展生存期。

AK112中位无进展生存期达11.14个月，相比K药可降低49%的疾病进展或死亡风险，而且PD-L1低表达、鳞癌、脑转、肝转患者同样获益。

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头对头K药，

AK112冲击一线无化疗方案

HARMONi-2是一项在中国开展的注册性III期随机对照研究，对比AK112和K药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）且驱动基因阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的疗效和安全性。AK112（商品名依达方®）是我国康方生物自主研发的PD-1/VEGF双靶免疫治疗药物，目前已经在国内获批上市，联合化疗用于治疗EGFR靶向药耐药的EGFR突变非鳞癌。

HARMONi-2研究共入组398例患者，其中PD-L1 TPS 1-49%占比为57.8%，即PD-L1低表达患者占多数。

398例患者随访时间为8.67个月，由独立数据监察委员会（IDMC）针对HARMONi-2进行的预先设定的期中分析显示强阳性结果，在意向治疗人群(ITT)中，AK112的客观缓解率达50%，K药则为38.6%。

AK112相较于K药单药的中位无进展生存期（PFS）从5.82个月延长到11.14个月，风险比（HR）显著优于预期，达到0.51，即AK112相比K药可降低49%的疾病进展或死亡风险。

值得注意的是，在 K药获批一线单药适应症的Keynote-042研究中，K药治疗同样是PD-L1阳性且驱动基因阴性患者的中位PFS为5.4个月，与HARMONi-2研究的K药组无明显差异。虽然Keynote-042中国亚组K药的中位PFS为6.4个月，但该亚组仅入组2%的脑转移患者，显著低于HARMONi-2研究的18.1%。这些都提示HARMONi-2研究的PFS结果较为可靠。

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AK112治疗PD-L1低表达也有PFS获益

Keynote-042研究中，对于PD-L1 TPS≥50％的患者，K药对比化疗获得总生存期OS的显著改善，中位OS为20个月 vs. 12.2个月，HR 0.69（95％CI：0.56~0.85）。相反，对于PD-L1 TPS 1%~49％的患者，K药对比化疗的 OS并无显著差异，中位OS为13.4个月 vs. 12.1个月，HR 0.92（95％CI：0.77~1.11），且与接受含铂双药化疗方案相比，K药单药方案的患者在接近12个月前的OS实际上更差。  

PFS方面和OS也类似，K药治疗PD-L1 TPS≥50％患者对比化疗，PFS获得显著改善，中位PFS分别为7.1个月 vs. 6.4个月，HR 0.81（95％CI：0.67~0.99）。相比之下，对于PD-L1 TPS≥20％或≥1％的患者，接受K药治疗却没有表现出PFS获益[HR 0.94（95％CI：0.80~1.10）或HR 1.07（95％CI：0.94~1.21）。

Keynote-042研究数据提示，K药单药在PD-L1低表达的患者中实际上只有很少一部分有长期生存获益，因此在真实世界中除非难以耐受化疗，PD-L1低表达的患者一般都是要免疫治疗药物联合化疗的。这也提示我们，对于AK112也要重点关注PD-L1低表达患者的数据。那么AK112治疗PD-L1低表达患者也有获益吗？

HARMONi-2研究结果显示：

在 PD-L1 TPS ≥50% 人群中，AK112 与 K药的 PFS HR 为 0.46，将疾病进展/死亡风险降低了 54%。

在 PD-L1 TPS 1-49% 人群中，AK112 与 K药的 PFS HR 为 0.54，将疾病进展/死亡风险降低了 46%。

这些数据说明，接受AK112治疗，不论PD-L1表达高低都能有显著的PFS获益。

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AK112治疗鳞癌患者同样获益，

且不显著增加出血风险

鳞癌相比非鳞癌通常预后较差，而且由于出血风险更高，抗血管治疗应用受限：贝伐珠单抗是明确禁用于鳞癌；雷莫西尤单抗可用于鳞癌二线治疗，但国内没有肺癌适应症，应用较少；安罗替尼可应用于鳞癌，但也仅限制在非中央型鳞癌。AK112作为PD-1和VEGF双靶药物，结合了免疫治疗和抗血管疗法，其对鳞癌的安全性和疗效是非常值得关注的。

HARMONi-2研究入组患者中鳞癌患者占比达到了45%，其中72.2%为中央型，10.0%患者的肿瘤存在空洞、坏死，6.7%患者存在肿瘤包绕重要血管，这些患者是传统抗VEGF治疗的禁忌人群。但HARMONi-2研究中AK112组整体的出血风险并无明显增加，所有级别出血发生率AK112组为14.7%，K药为11.1%。3级出血发生率则分别为1%和0.5%。

AK112组鳞癌患者严重的治疗相关不良事件（TRAE）发生率和K药无显著差异（18.9% vs18.7%）。TRAE导致停药的鳞癌患者比例AK112低于K药（2.2% vs 3.3%）。AK112组鳞癌患者无因TRAE死亡，而K药有1例。

疗效方面，不论非鳞癌还是鳞癌，AK112相比K药均有显著的PFS获益。

在鳞癌亚组中，AK112 相比 K药的PFS HR 为 0.48。

在非鳞癌亚组中，AK112相比K药的PFS HR为 0.54。

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脑转移和肝转移同样获益

脑转移和肝转移都属于预后差，而且免疫治疗难以发力的情况，相反抗血管疗法对于这两种情况有独到的作用，AK112作为PD-1/VEGR双靶药物，理应在这类患者中有所作为，事实也是这样。

在有脑转移的患者中，AK112相比K药的 PFS HR 为 0.55；在无脑转移的患者中，PFS HR 为 0.53。

在有肝转移的患者中，AK112 和 K药的 PFS HR 为 0.47；在无肝转移的患者中，PFS HR 为 0.53。

可以看到预后差的脑转移和肝转移患者的PFS获益和无脑转移和肝转移的患者一样好。

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金标准OS能否获益？

衡量一种疗法疗效的金标准是总生存期（OS），OS获益才代表可以延长患者的寿命，PFS获益仅代表延缓了疾病进展。目前HARMONi-2研究随访时间较短，OS数据并未成熟，这里从后续治疗的角度对OS进行主观的推测。

后续治疗是影响OS的关键因素，对于鳞癌患者，由于K药组患者后续很难有机会应用抗血管治疗，即使用上了获益也不会很明显，例如雷莫西尤单抗联合多西他赛的PFS HR为0.762，难以超越AK112一线的PFS获益。因此鳞癌患者接受AK112的OS很有可能显著超越K药。

非鳞癌患者则不一定，因为K药组的非鳞癌患者后续还可以应用贝伐珠单抗联合化疗。专门入组中国人为主的亚裔人群的BEYOND研究中贝伐珠单抗联合化疗，相比化疗的中位PFS显著延长（9.2个月 vs 6.5个月，HR=0.4）,这个获益也相当明显，而AK112组非鳞癌患者后续再应用贝伐珠单抗疗效是否会下降则不好说，终AK112组非鳞癌患者的OS有可能数值上优于K药组，但能否有统计学差异有待观察。

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AK112一线治疗适应症有望获批

2023年5月，AK112（依沃西单抗注射液）已经获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌。

2024年7月29日，基于HARMONi-2研究，AK112单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的新药上市申请（sNDA）已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理，并拟获优先审评。