人表皮生长因子受体 3(HER3)是 EGRF/HER 受体酪氨酸激酶家族中独特的成员，它缺乏活性激酶结构域(KD)，这使其成为与其他受体的专性结合伴侣且具有致癌作用。当 HER3 以配体依赖性(NRG1/HRG)或独立方式被激活时，它可与其他受体结合(有效的结合伴侣是 HER2)，并通过 PI3K - AKT - mTOR 通路调节生长、存活、营养感知、代谢调节等许多生物学功能。

与 EGFR 和 ERBB2 相比，ERBB3/HER3 的靶向性长期被低估，但相关研究发现其在肿瘤发生、肿瘤进展和耐药性中的作用正在显现。HER3 在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌、胃癌、头颈癌、宫颈癌和前列腺癌等许多癌症中都有表达或过表达的情况。

HER3 已被发现可促进不同癌症类型(尤其是乳腺癌和非小细胞肺癌)的肿瘤发生、肿瘤生长和耐药性。它不仅与靶向其他 HER 受体疗法的耐药性有关，还可能导致化学疗法耐药。例如，EGFR 被抑制产生耐药性时，癌细胞可能通过增加 HER3 表达或激活其他受体如 MET 来维持信号传导。HER3 的过度表达或激活与多种癌症对西妥昔单抗、曲妥珠单抗和拉帕替尼等靶向药物的耐药性有关，HER3 配体神经调节蛋白(NRG)的高表达也可能促进耐药性形成。除靶向治疗外，HER3 还在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等多种癌症的化疗耐药性形成中发挥作用，可能是通过上调 PI3K/AKT 信号通路或增加存活素表达等机制实现，同时它在激素治疗耐药性中也有作用，如在 ER 阳性乳腺癌中对抗雌激素药物耐药。

抗体 - 药物偶联物(ADC)是肿瘤治疗领域的重大突破。这类创新药物将靶向的单克隆抗体与强效细胞毒性药物结合，能像 “智能钥匙” 般找到癌细胞上的特定 “锁孔”，将毒性药物直接送达肿瘤细胞，减少对健康组织的伤害。ADC 技术的应用为靶向 HER3 开辟了新治疗途径，通过将特异性识别 HER3 的抗体与强效细胞毒性药物偶联，HER3 靶向 ADC 药物有望克服传统 HER 家族靶向治疗的局限性，为对现有治疗产生耐药性的患者提供新选择。

2024年1月1日，恒瑞医药发布公告称，注射用SHR-A2009获得美国食品和药物监督管理局(FDA)授予快速通道资格(fast track designation, FTD)，用于治疗经第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂和含铂化疗后疾病进展的EGFR突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC), 获得这一资格将有利于加快推进临床试验以及上市注册进度。

在本次的2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，恒瑞医药将公布在经治晚期实体瘤患者(pts)中进行了 SHR-A2009 的首次人体多国 1 期试验的研究的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者队列的的疗效和安全性。

该研究包括剂量递增（i3+3 设计）、剂量扩展和适应症扩展阶段，在此期间患者接受剂量为 1.5 - 12.0mg/kg 的 SHR-A2009（每三周一次，静脉注射）。其中一个适应症扩展队列评估了 EGFR 突变的 NSCLC 患者。在 6.0mg/kg - 9.0mg/kg 的剂量范围内进行剂量优化正在进行中。

截止2024 年 3 月 30 日，共有 103  例 EGFR 突变的 NSCLC 患者入组并接受治疗。中位随访时间为 8.6 个月。既往全身治疗的中位线数为 2(1 - 7)。所有患者此前均接受过 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，其中 88.3% 接受了第三代 EGFR-TKI；64.1% 的患者接受了化疗，59.2% 接受了含铂化疗（PBC）。在以 9.0mg/kg 的扩展剂量治疗的患者中(n = 52)，可评估患者的客观缓解率(ORR)为 46.9%（23/49；95% 置信区间 32.5 - 61.7），疾病控制率(DCR)为 93.9%（46/49；95% 置信区间 83.1 - 98.7）；

考虑所有接受治疗的患者，9.0mg/kg 队列的中位无进展生存期(PFS)为 9.6 个月(95% 置信区间 5.7 - 12.4)，所有剂量队列的中位 PFS 为 6.7 个月(95% 置信区间 4.8 - 9.7)。总体而言，103 例患者中有 56.3% 报告了≥3 级治疗相关不良事件（TRAE），所有发生率≥5% 的均为血液毒性。TRAE 导致 8.7% 的患者停药。8.7% 的患者发生间质性肺病。

2023年12月11日，百利天恒全资子公司SystImmune,Inc.与百时美施贵宝(BMS)就BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）项目达成许可与合作协议。根据协议，双方将合作推动BL-B01D1在美国的开发和商业化。SystImmune将通过其关联公司负责BL-B01D1在中国大陆的开发、商业化以及在中国大陆的生产，并负责生产部分供中国大陆以外地区使用的药品。百时美施贵宝将负责BL-B01D1在全球其他地区的开发和商业化。该合作协议已于2024年2月8日正式生效。

在本次的2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，百利天恒将公布BL-B01D1 在局部晚期或转移性胃肠道肿瘤和其他实体瘤患者一期临床研究(NCT05262491)中治疗胆道癌(BTC)和食管鳞状细胞癌(ESCC)队列新临床研究数据结果。

①BL-B01D1在治疗局部晚期或转移性胆道癌(BTC)患者的临床结果

这项 I 期研究(NCT05262491)纳入了局部晚期或转移性胃肠道癌症患者。在剂量扩展阶段，入组的局部晚期或转移性胆道癌(BTC)患者主要以 2.5、3.0 和 3.5mg/kg 的剂量在第 1 天和第 8 天给药，每三周一次(D1D8 Q3W)。

截至 2024 年 4 月 29 日，39 名 BTC 患者被纳入每三周一次的治疗方案，其中 27 名患者接受 2.5mg/kg 的剂量治疗，3 名患者接受 3.0mg/kg 的剂量治疗，9 名患者接受 3.5mg/kg 的剂量治疗。既往全身治疗的中位线数为 2(范围为 1 - 4)。在入组患者中，21 名接受 2.5mg/kg 剂量治疗的患者可进行疗效评估，客观缓解率(ORR)为 28.6%(6/21)，确认的客观缓解率(cORR)为 23.8%(5/21)，疾病控制率(DCR)为 76.2%(16/21)。肝内和肝外胆管癌的抗肿瘤活性没有明显差异。在 4 名胆囊癌患者中，有 2 名患者显示出响应(1 名完全缓解，1 名部分缓解)。2.5mg/kg 剂量下常见的治疗相关不良事件(所有级别/≥3 级)为贫血(67%/10%)、血小板减少(62%/24%)、白细胞减少(48%/14%)、恶心(48%/0%)、乏力(33%/10%)、淋巴细胞计数减少(29%/0%)、血碱性磷酸酶升高(24%/5%)、中性粒细胞减少(19%/5%)、头晕(19%/5%)、脱发(19%/0%)和口腔炎(19%/0%)。未观察到间质性肺病(ILD)。未观察到新的安全信号。注：3.5mg/kg 剂量组排除了一名既往未接受过治疗的患者。 

在局部晚期或转移性 BTC 患者中，BL - B01D1 显示出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。对 BL - B01D1 在该患者群体中的进一步评估正在进行中。

②BL-B01D1在治疗局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的临床结果

这项 I 期研究纳入了局部晚期或转移性胃肠道癌症患者。在剂量扩展阶段，入组的 ESCC 患者主要以 2.0、2.5 和 3.0mg/kg 的剂量在第 1 天和第 8 天给药，每三周一次(D1D8 Q3W)。截至 2024 年 1 月 31 日，83 名既往接受过治疗的 ESCC 患者被纳入每三周一次的治疗方案，其中 22 名患者接受 2.0mg/kg 的剂量治疗，60 名患者接受 2.5mg/kg 的剂量治疗，1 名患者接受 3.0mg/kg 的剂量治疗。

在入组的 ESCC 患者中，94.0%(78/83)曾先后接受过抗 PD - 1/L1 和含铂化疗。既往全身治疗的中位线数为 2(范围为 1 - 7)，总生存期(OS)的中位随访时间为 6.3 个月。在入组患者中，74 名患者可进行疗效评估。客观缓解率(ORR)为 33.8%(25/74)，确认的客观缓解率(cORR)为 29.7%(22/74)，疾病控制率(DCR)为 70.3%(52/74)，中位缓解持续时间(mDOR)未达到，中位无进展生存期(mPFS)为 4.1 个月，中位总生存期(mOS)为 6.6 个月，6 个月生存率为 57.5%。对于接受 2.5mg/kg(推荐的 2 期剂量，RP2D)剂量治疗的患者，ORR 为42.3%(22/52)，cORR 为 36.5%(19/52)，DCR 为 80.8%(42/52)，mDOR 未达到，mPFS 为 5.0 个月，mOS 未达到，6 个月生存率为 64.5%。2.5mg/kg 剂量下≥3 级治疗相关不良事件(TRAE)的发生率为 53%，常见的≥3 级 TRAE 为贫血(25%)、白细胞减少(18%)、血小板减少(18%)、中性粒细胞减少(15%)、淋巴细胞计数减少(15%)等。观察到 1 例由研究者判定的 3 级间质性肺病(ILD)。未观察到新的安全信号。

在经过大量前期治疗的 ESCC 患者中，BL - B01D1 显示出可控的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。对 BL - B01D1 在该患者群体中的进一步评估正在进行中。