肿瘤细胞的恶性增殖是由交互复杂的信号网络控制的，并且细胞癌变的分子机制尚未完全阐明。只对其中的某一个靶点进行干预，往往因为信号网络的代偿机制而无法达到完全抑制肿瘤细胞增殖因而易产生耐药。因此，近年来发现大多数单靶点抑制剂治疗恶性肿瘤的效果并不显著，且长期使用易引发不敏感性和耐药性。为解决这一难题，现有两种策略。一是联合用药，即联合使用多种针对不同靶点的药物，然而，联合用药虽然具有较高的抗肿瘤疗效，但也存在病人依存性差、不良反应增强、药代动力学特征难以预测、药物相互作用等问题，严重影响其中一种或多种药物的有效性。

另一种是将两种或两种以上药物或作用于不同靶点的药效团融合在同一个分子中，设计一种多靶点的肿瘤抑制剂。它可同时作用于控制肿瘤细胞的增殖、代谢、凋亡和转移的多个分子靶点，能抑制不同的细胞通路或者代偿机制，具有广泛的生物活性。既能克服单靶点药物长期使用引起的耐药性，又能避免药物相互作用。因此，多靶点药物的开发已经被认为是发现新型抗癌药物的有效途径，具有很好的开发前景。

CDKs是一种调控细胞生长和分裂的关键调节因子，在细胞周期调控及转录调节中 发挥着关键作用。瑞博西尼(Ribociclib)是上市的周期素依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂， 对CDK4/6的IC50值分别为10nM和39nM，Ribociclib与CDK4(PDB:7SJ3)分子对接数据显示， 7H‑吡咯并[2 ,3‑d]嘧啶结构与CDK4酶的催化位点结合，并且与Val 96有氢键相互作用，是Ribociclib的关键药效团，吡啶‑3‑哌嗪结构位于CDK4酶的溶剂区，可进行结构改造。聚ADP‑核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶，在DNA损伤修复过程中起重要作用。Olaparib是已经上市的PARP抑制剂，其与PARP1(PDB:5DS3)酶的分子对接数据显示，酞嗪酮结构与PARP1酶的催化位点结合，其与Ser 904和Gly 863具有氢键相互作用，与Tyr 907和Tyr 896 有π‑π相互作用，是Olaparib的关键药效团，环丙基哌嗪酮结构处于PARP1激酶的溶剂区，可以对其结构进行结构修饰。

此外，研究表明，细胞周期进程通过生长因子/抑制剂‑G1/G0‑ CDK4/6‑RBs轴决定PARP1的转录，CDK4/6和PARP1双靶点抑制可协同增强抗肿瘤活性并延缓耐药性的产生。因此，开发一种能同时抑制CDK4/6和PARP1的双靶点抑制剂，将能提供一种新型、安全、有效的抗癌新药。

本发明的目的是提供一种CDK4/PARP1双靶点抑制剂和应用，能有效克服单一型CDK4抑制剂效果差和单一型PARP1抑制剂活性弱等缺点，对CDK4及PARP1均表现出很强的抑制作用。

1、激酶活性测试

结论：由上表可知，化合物A1‑A13对PARP1均有较好的抑制活性，其中化合物A11‑A13对CDK4和PARP1双靶点有较好的抑制活性，优于阳性对照药Olaparib和Ribociclib。化合物B1‑B6对CDK4和PARP1双靶点有较好的抑制活性，化合物B7‑B12对PARP1有一定的抑制作用，但对CDK4基本没有抑制活性。C1‑C2对PARP1有较好的抑制作用，对CDK4的抑制作用较弱。

2、细胞活性测试

化合物在细胞水平对SKOV‑3、Hela、MDA‑MB‑231、MCF‑7细胞系的数据表明，化合物A1‑A13对SKOV‑3、Hela、MDA‑MB‑231、MCF‑7细胞系均有较好的抑制活性，其中化合物A11‑A13对四个细胞系的抑制活性强，明显优于阳性对照药Olaparib和Ribociclib。化合物B1‑B12，C1‑C2对四个细胞系的抑制作用与阳性对照药相当。

希望今天的分享对小伙伴们有用，尤其正在进行该靶点研究的伙伴，谢谢。本文公开专利号为CN118598878A，大家可自行查询，阅读。