抗体免疫疗法是癌症治疗有前途的靶向疗法之一。与化疗药物相比，它对癌细胞上表达的抗原具有优异的靶向能力，因此具有突出的抗肿瘤活性和较低的毒性。已批准的治疗性抗体包括单克隆抗体 (mAb)、双特异性抗体 (bsAb) 和抗体-药物偶联物 (ADC)等。

双特异性抗体(BsAb)由 Nisonoff 博士团队在 1960 年代首次描述，自 1980 年代以来，多种 bsAb 形式不断发展。BsAbs 根据其结构和作用机制、特异性和对靶抗原的亲和力进行分类，从结构角度可根据 Fc 区的存在与否分类。基于 IgG 结构的 BsAb 显示出与天然抗体相似的结构，而基于 Fv 的 BsAb 通常由单链可变片段(scFv)组成，半衰期短，需连续输注。

BsAbs 利用两种抗体的特异性并将它们组合起来，以同时识别两个独立的表位或抗原 ，是将免疫系统的效应细胞重定向到肿瘤的强大分子。与肿瘤治疗中的单克隆抗体 (mAb)相比，bsAb 具有提高治疗效果、增强肿瘤细胞选择性和降低肿瘤细胞耐药性等潜在好处。

免疫疗法在多种癌症的治疗结果方面已经取得了令人印象深刻的改善。在免疫检查点抑制剂的使用获得里程碑式的批准之后，各种临床环境中出现了新的挑战。并非所有肿瘤类型都具有能够触发反应的免疫原性特征。同样，许多肿瘤的免疫微环境使它们变得规避，导致耐药性，从而限制反应的持久性。为了克服这一限制，新的 T 细胞重定向策略，如双特异性 T 细胞接合器 (BiTE)，已成为有吸引力且有前途的免疫疗法。

双特异性 T 细胞接合器(Bispecific T-cell Engagers,BiTE)是一类用于治疗肿瘤的新型免疫治疗分子，是抗体疗法是有前途的靶向疗法之一。通过将 T 细胞重新定位到肿瘤细胞来增强患者对肿瘤的免疫反应。BiTE 由两个单链可变片段(scFv)构成，通过灵活的接头串联连接。一个 scFv 与 T 细胞特异性分子(通常为 CD3)结合，另一个 scFv 与肿瘤相关抗原(TAA)结合，能够将 T 细胞与肿瘤细胞物理连接，刺激 T 细胞活化、肿瘤杀伤和细胞因子产生。

BiTE 介导的肿瘤细胞裂解机制[3]。BiTE 通过结合 CD3（常见，但也存在其他 T 细胞相关靶标，如 CD28 或 4-1BB）和选择的 TAA 在 T 细胞和 TAA 呈递细胞之间形成免疫突触。BiTE 的双臂结合激活 T 细胞，导致细胞毒性穿孔素和颗粒酶 B 穿过免疫突触脱颗粒，导致肿瘤细胞裂解。

与标准抗体不同，双特异性抗体具有双重抗原特异性，能同时与两种独特的抗原结合，促进细胞间相互作用。由于大多数肿瘤细胞表现出主要组织相容性复合物(MHC)表达的缺失或耗竭，阻碍了活化 T 细胞的抗肿瘤作用，而 T 细胞接合器可在没有 TCR/MHC 相互作用的情况下直接激活 T 细胞，将 T 细胞与肿瘤细胞连接形成免疫突触，导致肿瘤细胞死亡。同时，抗 CD3 臂激活 T 细胞会诱导细胞因子分泌和伴随的 T 细胞增殖，维持持久的抗肿瘤免疫反应。(一旦 T 细胞接合器与癌细胞和 T 细胞结合，它就会使 T 细胞靠近癌细胞，导致 T 细胞激活，释放穿孔素和颗粒酶，从而杀死癌细胞。BiTE 将 T 细胞细胞毒性重定向到肿瘤细胞，启动癌症免疫循环。)

T 细胞接合器在治疗各种血液系统恶性肿瘤方面显示出有希望的结果。自 2014 年 FDA 批准 blinatumomab 用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)以来，基于 bsAb 的免疫细胞接合器的开发备受瞩目。

特立妥单抗(泰立珂®,Teclistamab,TECVAYLI®)是强生研发的一款全球首创、即用型、基于体重给药的皮下注射人源化IgG4双特异性抗体，由抗 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 臂和抗 CD3 臂组成，可招募并激活内源性 T 细胞以杀死骨髓瘤细胞。使用双特异性抗体将T细胞重定向至肿瘤表面抗原可能是一种有效的治疗方法，该方法可利用免疫系统破坏癌细胞，产生有意义且持久的临床缓解，其具有个性化、基于体重以及灵活给药特点，是个用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的双特异性 T 细胞接合器抗体。

teclistamab 获FDA 批准

2022 年 10 月 25 日，美国食品药品监督管理局加速批准了双特异性 B 细胞成熟抗原(BCMA)导向的 CD3 T 细胞接合剂 teclistamab-cqyv，用于既往接受过至少四线治疗(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单克隆抗体)的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者。通过与 T 细胞表面表达的 CD3 受体和多发性骨髓瘤细胞和一些健康 B 系细胞表面表达的 B 细胞成熟抗原 (BCMA)结合来激活免疫系统。

2023 年 8 月，Teclistamab也在中国提交上市申请并纳入优先审评，用于治疗已接受过至少三种疗法（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种针对CD38的单克隆抗体）但仍复发或难以治疗的多发性骨髓瘤成人患者。

2024年6月25日，强生宣布特立妥单抗注射液上市申请已获得中国国家药监局(NMPA)批准。获批的适应症为：单药治疗用于既往接受过至少三种治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)成人患者。

大多数批准的 BiTE 用于治疗血液系统恶性肿瘤。虽然已在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中发现肿瘤相关抗原(TAA)，但大多数也存在于正常细胞对应物中，这会导致“靶向”毒性。血液系统恶性肿瘤比实体瘤更容易控制正常组织中的这些靶向毒性。

塔拉妥单抗(Tarlatamab,AMG 757,商品名：IMDELLTRA)是安进公司研发的一种双特异性 T 细胞接合器(BiTE®)抗体的免疫疗法药物，靶向DLL3和CD3。Tarlatamab可结合癌细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3，将 T 细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。

2024年5月16日，美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准 tarlatamab-dlle 用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC)。这是个也是一个用于治疗广泛期小细胞肺癌的T细胞接合疗法。

同时安进给出了关于 IMDELLTRA™ (tarlatamab-dlle)重要安全信息警告。在接受 IMDELLTRA™ 的患者可能发生细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，包括严重或危及生命的反应。

FDA加速批准Tarlatamab是基于一项开放标签、多中心、多队列研究Ⅱ期 DeLLphi-301 (NCT05060016)临床研究的结果，该试验评估了IMDELLTRA在接受铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者(ES-SCLC)治疗后的效果。研究结果表明，Tarlatamab 表现出 40% 的稳健客观缓解率(ORR)和 9.7 个月的中位缓解持续时间(DOR) 。中位总生存期(mOS)为14.3个月。在有铂敏感性状态可评估的 69 例患者中，27 例铂类耐药 SCLC 患者的缓解率 ORR 为 52% ，42 例铂类敏感 SCLC 患者为 31%。Tarlatamab表现出了良好的抗肿瘤活性，相比较其他的二线治疗方案也没有额外的安全风险，这为小细胞肺癌未来的二线治疗方案提供了新的选择。

双特异性 T 细胞接合器治疗相关的免疫介导毒性是需要密切关注的重大挑战！

细胞因子释放综合征(CRS)是一种严重的免疫反应，其特征是促炎细胞因子的快速、全身释放，包括白细胞介素 （IL）-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α （TNF-α） 和干扰素γ （IFN-γ）。这些核心细胞因子的水平升高会诱导免疫细胞产生过量的额外细胞因子，从而产生一种称为“细胞因子风暴”的放大现象。这种免疫相关不良事件经常在响应嵌合抗原受体(CAR)-T 细胞疗法或 T 细胞重定向疗法时观察到，尤其对 CD3+ T 细胞重定向治疗中存在重大挑战，因为注入的双特异性抗体不分青红皂白地结合到所有可用的 T 细胞，导致细胞因子的大量释放。细胞因子释放综合征的临床表现包括发热、乏力、肌痛、呼吸窘迫、毛细血管渗漏、血管舒张性休克和终的器官系统衰竭。另外神经毒性是 BsAb 常见不良反应，症状多样，病理生理学未确定但炎性细胞因子可能参与。

双特异性 T 细胞接合器(BiTE)作为一种有效的抗癌治疗药物，具有现成可用性和避免复杂细胞处理设施等优势，拓宽了癌症免疫疗法的应用。然而，其应用也面临一些挑战，例如 CRS 和神经系统不良事件，以及患者依从性问题，但通过不断创新和试验，新型免疫细胞结合剂、给药策略和联合疗法的开发取得进一步进展，将提高 BiTES 对癌症患者的疗效和安全性。未来，BiTE 与创新疗法的结合有望带来更多突破和进展，为癌症治疗带来新的希望。