ADC药物在近几年进入了蓬勃发展的阶段。据不完全统计，目前全球在研进入临床阶段的ADC管线共有330项。但与其相对应的是，临床后期阶段的管线却并不多，其中处于III期阶段的管线仅25项。另据科睿唯安数据库统计，全球进入“Pre-registration”即申请上市阶段的ADC管线则只有5项，申请上市管线仅占所有临床在研管线的约1.5%。

稀少的申请上市率一方面反映出各管线研发进度上的差异分化，也折射出大浪淘沙的研发格局下想要做成一款ADC的艰辛。

观察这些申请上市的ADC管线和研发企业，彼此的处境也是大相径庭。既有5项独占2项且管线价值备受关注的科伦博泰，也有产品上市遇阻惨遭FDA拒绝的Byondis。同样还有管线险些被合作方放弃但又绝处逢生的新码生物。站在研发终点站的五项ADC管线同样也都是面临市场竞争与风险的“考生”。

本期我们将梳理这五大申请上市ADC管线的药物设计、上市相关信息、临床布局和关键临床结果。透过信息和数据审视这些蓄势待发的研发赢家们的市场前路。相信在DS-8201、T-DM1、戈沙妥珠单抗等已上市前辈珠玉在前，以及二十多项III期ADC管线奋斗在后的新市场格局下，这五项ADC管线能发挥承前启后的关键作用。

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科伦博泰/Levena——A166

A166是由科伦博泰与Sorrento的全资子公司Levena Biopharma合作研发的第三代靶向HER2的ADC。该管线是国内 中美双报品种。2020年12月，科伦博泰与Levena达成合作，以不超过950万元人民币许可费得到Levena在毒素、连接子、偶联技术上对A166的专利许可。

一、 上市相关信息

2023年5月11日，A166上市申请获NMPA受理，成为了科伦博泰 递交上市申请的ADC，拟用于治疗既往经二线及以上抗HER2治疗失败的HER2+不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌患者。

二、 药物设计

该药物使用的裸抗为经典靶向HER2的曲妥珠单抗。毒素选择的是微管抑制剂MMAF衍生的新型毒素分子duostatin-5（Duo-5），该毒素生物活性比MMAF和DM1更佳。连接子采用的是蛋白酶可裂解的VC linker，通过赖氨酸定点定量偶联的手段将毒素连接到抗体上，DAR值为2，体现了高效毒素低DAR值的设计策略，ILD毒性风险更小。该药物释放的毒素具有良好的旁观者效应，并且在循环系统中十分稳定，此外特异性偶联还保证了ADC的均一性。

三、 临床布局

根据医药魔方数据库不完全统计，A166目前布局了约9项临床试验，涉及HER2+乳腺癌、胃癌、结直肠癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌和实体瘤等适应症。其中分别用于三线和二线治疗晚期HER2+乳腺癌的II期注册性临床KL166-II-02和III期注册性临床KL166-III-06都在进行中。KL166-III-06试验采用A166头对头对比上市HER2-ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的策略，也体现了A166挑战T-DM1的信心。目前A166主攻的重点方向为三线及以上治疗HER+乳腺癌、二线及以上治疗HER2+胃癌、三线及以上治疗HER2+结直肠癌。

四、 关键临床结果

科伦博泰曾于2020年ASCO年会公布了A166针对局部晚期/转移性实体瘤患者首次人体试验数据。在可评估的27例患者中，PR率为26%，SD率为33%，PD率41%，总体DCR为59%。

2022年的ASCO年会上，科伦博泰又公布了A166在HER2+乳腺癌患者中的更新数据。4.8和6.0 mg/kg剂量组的 佳ORR分别为73.91%和68.57%，mPFS分别为12.30个月和9.40个月。在接受4.8mg/kg剂量组的23名患者中，有一人获得了持续7个月以上的持续完全应答。所有患者均出现了TRAE，7名患者出现SAE。该项研究中20.7%的患者既往接受过HER2-ADCs治疗，因此A166体现出在耐药问题上的优势。

另据科伦博泰披露，A166针对晚期HER2+胃癌的ORR可达31.3%。

A166在晚期HER+乳腺癌的疗效上相比同类型的T-DM1、DS-8201、RC48具有更佳的数据。并且安全性上有明显差异化优势，血液、胃肠道及肺毒性发生率较低且眼部不良事件可控，与其它三者显著不同，预计会有较好的市场竞争优势。

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Byondis/medac——SYD985

SYD985是由Byondis研发的一款创新型靶向HER2的ADC药物。该药物于2018年1月获得了FDA的快速通道认证，用于重度预治疗的HER2+转移性乳腺癌患者。

2022年5月，medac GmbH与Byondis达成合作协议，获得SYD985在欧盟、英国和其他欧洲国家（包括冰岛、列支敦士登、挪威和瑞士）的商业化权益。

一、 上市相关信息

2022年7月12日，FDA受理了SYD985针对HER2+转移性乳腺癌的上市申请。同年7月也获得了EMA受理。不过遗憾的是，2023年5月15日，FDA认为需要更多的信息来支持审批决定并且需要额外的时间来审查，因此拒绝了SYD985上市。SYD985也是首款被FDA拒批的HER2 ADC。

二、 药物设计

SYD985在设计上的独特之处是利用了Byondis专有的基于DNA烷化剂杜卡霉素的linker-payload技术平台ByonZine®。该平台使用可裂解的VC linker搭配由杜卡霉素衍生的seco-DUBA毒素。该毒素引入前药原理，连接在抗体上时处于失活状态，在肿瘤内水解后才会激活，提高了循环系统安全性并具有旁观者效应。此外还利用专有ByonNative®偶联平台，将曲妥珠单抗上部分还原的半胱氨酸与毒素偶联，控制平均DAR值为2.8。

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三、 临床布局

根据医药魔方数据库不完全统计，SYD985共布局了约5项临床试验，涵盖了HER+乳腺癌、子宫内膜癌、实体瘤等适应症。其中关键注册性临床试验有2项，分别为针对HER+乳腺癌的III期试验TULIP和针对子宫内膜癌的II期试验SYD985.003，两项试验目前均已完成。

四、 关键临床结果

2019年6月27日，SYD985针对局部晚期/转移性实体瘤的首次人体I期试验SYD985.001结果在The Lancet Oncology杂志发表。33%的HER2+乳腺癌患者、28%的HER2低表达/HR+乳腺癌患者、40%的HER2低表达/HR-乳腺癌患者出现PR。此外，6%的胃癌患者、25%的尿路上皮癌患者以及39%的子宫内膜癌患者也出现了PR。安全性方面，11%的患者出现治疗相关SAE，7%出现3级AE，没有患者死于TRAE。

2023年ESMO年会上，SYD985对比医生选择的方案（PC）针对HER2+局部晚期/转移性乳腺癌的III期试验TULIP结果。相比于PC组，SYD985组的PFS显著延长（7.0 vs 4.9个月）。此外，SYD985组的mOS呈改善趋势（21.0 vs 19.5个月），HR为0.83（P=0.153）。SYD985组的1年生存率估计为70%，PC组为68%。

SYD985针对T-DM1优化，但随着DS-8201上市，其疗效优势显得较为薄弱。上市申请被拒也为其未来的竞争优势打了问号。作为一款申请上市的药品还需要进一步在商业化上深入思考。

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科伦博泰/默沙东——SKB264

SKB264（MK-2870）是科伦博泰自主研发的靶向TROP2的ADC药物，也是全球研发进展 快的TROP2 ADC之一。SKB264自2022年起已获得了CDE的三个突破性疗法认定，分别是三阴乳腺癌、非小细胞肺癌和HR+/HER2-的乳腺癌。

2022年5月16日，默沙东以近14亿美元的总价格重磅引进科伦博泰的SKB264管线，这次交易也开启了默沙东和科伦博泰日后的多次合作。

一、 上市相关信息

2023年12月9日，SKB264的上市申请获国家药监局受理，针对既往经治不可切除的局部晚期/转移性三阴性乳腺癌成人患者。该药有望成为成为 国产上市TROP2 ADC，同时也是科伦博泰第二款申请上市的ADC药物。

二、 药物设计

SKB264在设计上采取了中等毒性payload+高DAR策略。裸抗部分为靶向TROP2的赛妥珠单抗（Sacituzumab），毒素采用新型TOPI抑制剂KL610023，具有中等的细胞毒性（相比Dxd具有更小ILD毒性风险）。连接子使用新型碳酸盐键CL2A linker，亲水性更强的同时还可在酸性肿瘤微环境中释放毒素，具有良好旁观者效应。偶联技术上采用Kthiol策略，使用2-甲基磺酰基嘧啶连接到抗体的半胱氨酸上，DAR值为7.4。该偶联策略不可逆，极大的保证了ADC的循环稳定性，并兼顾了疗效与安全性。

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三、 临床布局

根据医药魔方数据库不完全统计，SKB264共布局了约13项临床试验，涉及HR+乳腺癌、三阴乳腺癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、实体瘤等。其中涉及关键注册性临床共6项，针对三阴乳腺癌的SKB264-III-03试验已完成。

四、 关键临床结果

科伦博泰在2021年ESMO年会上公布了SKB264针对实体瘤的首次人体临床I期数据。17例患者接受至少1次疗效评估，总ORR为35.3%，DCR为70.6%。在TNBC和卵巢癌中初步观察到的ORR均为40%，入组的1 例HER2阳性乳腺癌和1例胃腺癌患者均达到了PR。8例患者报告了≥3级AE，均在对症治疗后恢复，未发生导致停药和死亡的AE。

2023年ASCO年会上又公布了SKB264针对经治部晚期/转移性非小细胞肺癌的II期试验数据。总体ORR为43.6%，DCR为94.9%，mDoR为9.3个月，6个月DoR率为77%，mOS尚未达到，12个月OS率为70.6%。EGFRmt患者的ORR为60%，DCR为100%，mDoR为9.3个月，mPFS为11.1个月，12个月OS率为80.7%。EGFRwt患者的ORR为26.3%，DCR为89.5%，mDoR为9.6个月，12个月OS率为60.6%。安全性上，SKB264主要TRAEs为血液学毒性，没有观察到神经毒性、眼毒性或ILD/非感染性肺炎的发生。

2023年8月14日，科伦博泰宣布SKB264针对既往经治不可手术切除的局部晚期、复发/转移性三阴性乳腺癌患者的III期试验SKB264-III-03达到了PFS主要研究终点。

2023年ESMO年会上公布了SKB264针对HR+/HER2-经治转移性乳腺癌II期数据。测得ORR为36.8%，DCR为89.5%，mDoR为7.4个月，6个月DoR率为80%，mPFS为11.1个月，6个月PFS率为61.2%。SKB264的mPFS是目前几个同适应症Trop2 ADC药物中 长的。主要不良反应以血液学毒性为主，17.1%的患者因TRAE导致剂量降低，无TRAE导致的停药或死亡。胃肠道TRAE发生率低，未观察到与药物相关的神经病变、ILD/肺炎发生。

2023年SABCS年会上公布了SKB264针对既往经治转移性三阴性乳腺癌的II期数据。总体ORR为42.4%，DCR为76.3%，mDoR为11.5个月，mPFS为5.7个月，mOS为16.8个月，12、24个月OS率分别为65.0%和39.5%。TROP2高表达的患者ORR为53.1%，DCR为81.3%，mDoR为11.1个月，mPFS为5.8个月，mOS未达到，12、24个月OS率分别为65.3% 和57.3%。安全性方面，没有观察到神经病变、ILD或≥3级的腹泻，治疗期间没有因药物不良反应而死亡的事件发生。

SKB264在安全性和疗效上的平衡相比同类管线戈沙妥珠单抗和DS-1062更具优势，具有积极的市场前景。

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三共/默沙东——HER3-DXd

HER3-DXd（patritumab deruxtecan，U3-1402）是由 三共研发的潜在 靶向HER3的ADC药物。2023年10月19日，默沙东与 三共就包括HER3-DXd在内的3款Dxd-ADC候选药物达成全球开发和商业化协议，在全球范围内联合开发这3款ADC，并进行潜在商业化，交易总金额高达220亿美元。

一、 上市相关信息

2023年12月22日，HER3-DXd上市申请获FDA受理并予以优先审评，适应症为既往经治EGFRmt局部晚期/转移性非小细胞肺癌。该产品也成为首款申报上市的HER3 ADC。

二、 药物设计

HER3-DXd的裸抗部分使用全人源抗HER3 IgG1单抗Patritumab（U3-1287），连接子采用可裂解的GGFG四肽linker，毒素采用 三共专有的DNA TOPI抑制剂Dxd。整体通过半胱氨酸偶联法接连到抗体上，DAR值为8。HER3-DXd基于 三共Dxd-ADC平台研发，整体设计策略和该公司经典管线DS-8201类似。

三、 临床布局

根据医药魔方数据库不完全统计，HER3-DXd共布局了约15项临床试验，涵盖了HR+乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌和实体瘤等适应症。其中关键注册性临床试验有2项，分别针对非小细胞肺癌的II期试验HERTHENA-Lung01和III期试验HERTHENA-Lung02。

四、 关键临床结果

2023年WCLC年会上， 三共公布了HER3-DXd针对既往经EGFR-TKI治疗晚期EGFRmt非小细胞肺癌的关键II期试验HERTHENA-Lung01结果。总体cORR为29.8%，其中1例CR和66例PR。此外，DCR为73.8%，mDOR为6.4个月，mPFS为5.5个月，mOS为11.9个月，43.3%的患者有至少6个月的DOR。安全性方面，TEAEs与剂量中断、减量和停药相关的比率分别为40.4%、21.3%和7.1%。死亡相关的TEAEs发生率为1.8%。

2023年12月20日，HER3-DXd针对乳腺癌的I/II期试验U31402-A-J101结果在Journal of Clinical Oncology杂志发表。HR+/HER2-乳腺癌的ORR为30.1%，mPFS为7.4个月，DCR为80.5%，mDOR为7.2个月，6个月PFS率为53.5%，mOS为14.6个月。三阴性乳腺癌的ORR为22.6%，mPFS为5.5个月，DCR为79.2%，mDOR为5.9个月，6个月PFS率为38.2%，mOS为14.6个月。HER2+乳腺癌的ORR为42.9%，mPFS为11.0个月，DCR为92.9%，mDOR为8.3个月，6个月PFS率为51.6%，mOS为19.5个月。安全性方面，71.4%的患者出现了≥3级TEAE，9.9%的患者因TEAE而中断治疗。发生了3例3级和1例5级治疗相关的ILD事件。

总体来看HER3-DXd在EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者中表现突出，能够满足该领域巨大的未满足临床需求，有望在乳腺癌之外创造非小细胞肺癌市场的大展身手。

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新码生物/Ambrx——ARX788

ARX788是由Ambrx和浙江医药旗下新码生物合作开发的靶向HER2的ADC药物。2021年1月，FDA授予ARX788在HER2+转移性乳腺癌中的快速通道认定；同年3月又授予胃癌的孤儿药认定；同年5月，NMPA授予ARX788在乳腺癌中的突破性疗法称号。

两家企业关于ARX788早在2013年就达成了合作，但此后的研发历程出现了波折。2022年10月，Ambrx由于对DS-8201的竞争担忧暂停ARX788内部开发，加之CSO辞职和裁员的负面消息，股价曾一度大跌，ARX788管线当时前景不明。但新码生物方面没有放弃该管线并继续推进研发。此后ARX788迎来利好，Ambrx股价也跟着涨了起来。

一、 上市相关信息

2023年3月2日，新码生物由于ARX788针对HER2+局部晚期/转移性乳腺癌的关键II/III期临床数据积极向CDE提交沟通申请，申请提前终止临床并提交上市。

二、 药物设计

ARX788的裸抗部分基于曲妥珠单抗，而其在设计上 大的特色在于Ambrx专有的非天然氨基酸偶联技术。抗体重链插入了两个非天然氨基酸，即对乙酰苯丙氨酸（pAF）121和114。pAF上的酮官能团与AS269的羟胺基团特异性形成不可裂解的稳定肟键，从而产生均一的ADC。其毒素也选用为搭配该技术而设计的微管抑制剂AS269。体内代谢产物仅有pAF-AS269，没有游离AS269，同时该代谢物可以被HER2+细胞高效内吞和释放，进而极大提高了该药物的有效性与安全性。

三、 临床布局

根据医药魔方数据库不完全统计，ARX788共布局了约16项临床试验，涵盖了HER+乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、胃癌和实体瘤等适应症。其中关键注册性临床试验有2项，针对HER+乳腺癌的II/III期试验ZMC-ARX788-211已完成。

四、 关键临床结果

2021年ASCO年会上，Ambrx/新码生物公布ARX788针对HER2+乳腺癌和实体瘤的两项I期试验ACE-Breast-01和ACE-Pan tumor-01结果。ACE-Breast-01和ACE-Pan tumor-01的ORR分别为74%和67%，DCR为100%，尚未达到mDOR或mPFS。ARX788的耐受性总体良好，大多数AE为1级或2级，全身毒性较低，无治疗相关死亡。

2021年的CSCO年会上，ARX788针对HER2+转移性胃/胃食管交界处癌的I期研究ACE-Gastric-01结果公布。三个剂量组总体的ORR为44.4%，DCR为59.3%，mPFS为4.1个月，mOS为10.7个月。10%的患者出现≥3级TRAE。

2022年6月29日，ACE-Breast-01试验 新数据在Clinical Cancer Research杂志发表。1.5 mg/kg剂量下，ORR为65.5%，DCR为100%，mPFS为17.02个月。34.8%的患者出现了ILD/肺炎，但只有2人的严重程度达到了3级。

2022年SABCS年会上，ARX788针对经T-DM1治疗后进展的HER2+转移性乳腺癌的II期试验ACE-Breast-03结果公布。ORR为71.4%，cORR为57.1%，DCR为100%，中位治疗时间为7.2个月。安全性方面，所有患者均报告了TRAE，没有报告SAE，没有报告肺炎/ILD、AST升高、ALT升高这3类AESI，眼部毒性的发生率为57.5%，其中1例为3级或以上。

2023年3月2日，新码生物宣布ARX788针对HER2+局部晚期/转移性乳腺癌的II/III期试验ZMC-ARX788-211达到期中分析的界值，可以停止研究。与对照组拉帕替尼联合卡培他滨相比，ARX788可以显著延长PFS，并具有显著的统计学差异。

ARX788经历的研发波折反映出以DS-8201为代表的上市ADC药物对后来者和整个ADC市场的冲击。如何在高竞争的环境下取得优势，这不仅是ARX788要面临的问题，也是其它即将上市ADC共同的问题。ARX788对T-DM1耐药乳腺癌患者具有不错的优势，但要挑战DS-8201还需要更多的验证。不过值得注意的是，该管线在胃癌适应症的临床表现尚佳，也是很好的市场机会。