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宫颈癌是常见癌症,早期治疗有效,但晚期/复发性患者治疗选择有限。目前标准治疗为铂类化疗,但复发率高且效果不佳,中位生存期短。免疫疗法虽具潜力,初步数据亦显有限。精准医疗时代,靶向治疗展现希望,但宫颈癌应用经验尚浅。研究发现,PI3K信号传导异常常见于宫颈癌,阿培利司(Alpelisib)作为PI3K抑制剂,在乳腺癌和卵巢癌中已显抗肿瘤活性。报告了晚期/复发性宫颈癌患者在传统治疗失败后,采用阿培利司治疗的初步尝试,为这类患者探索新的治疗途径。
研 究 方 法
这是一项前瞻性的试验,旨在测试阿培利司对 PIK3CA 突变患者的效果,意大利米兰国家肿瘤研究所IRCCS基金会批准了这项前瞻性调查(IRB 编号:20205720)。2020年4月至9月该研究连续纳入多名宫颈癌复发患者,均在入组本试验前签署了知情同意书。纳入标准: (i)年龄 > 17岁; (ii)无有效替代治疗; (iii)发生体细胞PIK3CA突变; (iv)试验开始前先行NGS检测。以下情况禁止参与: (i)既往有阿培利司用药史; (ii)取消了知情同意; (iii)患有其他同步恶性肿瘤; (iv)怀孕。
针对癌症中的特定突变(PIK3CA),所有人都接受了相同的治疗(阿培利司):无论患者体重多少,阿培利司起始服用剂量均为300 mg(两个 150 mg 薄膜衣片),每日一次,随餐口服。所有经历其他药物治疗史患者都纳入到后续的随访计划中(全部患者都经历了以化疗和放疗为主的多线治疗,现有治疗选择有限并且很可能发生病情快速进展)。出于对不良事件的考虑,允许进行阿培利司减量调整(根据剂量调整指南依次从每日300 毫克降至每日250 毫克,再降至每日200毫克)。每3个月一次随访,按照实体瘤疗效评估标准( RECIST 1.1版)对治疗效果进行客观评估,根据不良事件常用术语(CTCAE)1.116版对治疗相关的不良事件进行分级,以基本描述统计量对数据汇总。
研 究 结 果
17名宫颈癌复发患者(已用尽所有可用的治疗方案)进行了针对PIK3CA变异的NGS检测 。总的来说,其中7 名 (41.1%) 患者检测出 PIK3CA 突变,2 名 (11.7%) 患者检测出 BRCA 突变。7名PIK3CA 阳性患者中只有6名进入后续研究,另一名患者因在筛查阶段确诊了其他同步性肿瘤而退出研究。图 1 显示了患者被纳入研究的设计流程。
研究人群的中位年龄为60岁(39-73岁)。所有患者之前均接受过至少2种全身治疗方案: 3例患者在复发或转移的情况下接受过 ≥2 种方案; 60% 的患者曾接受贝伐单抗联合化疗的方案。研究对象的详细情况见表1。没有患者有糖尿病或皮疹病史。
所有患者均以推荐的起始剂量每日300 mg服用阿培利司。研究人员评估:肿瘤客观反应率(ORR)为33.3% ,疾病控制率(DCR)为100% 。根据RECIST1.1版,2例患者达到部分缓解(PR) ,5例患者达到病情稳定(SD),没有患者达到完全缓解,平均缓解持续时间(DOR)为12.8 (标准差±3.5)个月。其中5名患者的PR持续时间> 6个月;另一名患者因2级不良事件(AE)(根据CTCA),也就是皮疹,在治疗0.82个月后退出试验。平均无进展生存期(疾病稳定)为10.8(5.8)个月。
从我们的病例系列中观察到,阿培利司的安全性跟以往复发性宫颈癌研究中的安全性一致。常见的2级AE为淋巴水肿 (20%)、高血糖 (20%) 和皮疹 (20%);3级治疗相关AE包括:淋巴水肿 (n = 1, 17%) 和皮疹 (n = 1, 17%);未发生治疗相关的4-5级AE。有一名患者在开始治疗7.18个月后死于本研究无关性因素;还有两名患者由于发生AE需要减少剂量(至 200 mg)。在撰写本报告时,四名正在接受阿培利司治疗的患者,均达到了SD。
讨 论
我们的病例系列首次报道了阿培利司在携带PIK3CA突变的复发/晚期宫颈癌患者中的应用,有两个新发现值得注意。在未筛选前的所有宫颈癌复发/晚期患者中,PIK3CA变异的检出率较高(41.1%);第二,6例携带PIK3CA 突变的复发/晚期宫颈癌患者中有5例达到 >6个月的无进展生存期。对比之下,以往接受标准治疗的复发/晚期宫颈癌患者,中位无进展生存期仅有3.5至4.0个月。在使用阿培利司治疗期间,无患者出现疾病进展。
在 PIK3CA 突变的复发/晚期宫颈癌中,较高的ORR和DCR率似乎都与阿培利司的使用有关。我们的初步数据显示,阿培利司对该类患者的潜在疗效优于检查点抑制剂。KEYNOTE-028,KEYNOTE-158,CheckMate-358 研究披露了宫颈癌患者使用检查点抑制剂的相关数据,表2对阿培利司、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的疗效数据进行了总结和(间接)比较。KEYONOTE-826 研究结果支持了免疫疗法联合铂类化疗(联合或不联合贝伐单抗)的应用。晚期/复发/转移性宫颈癌患者的一线治疗纳入了免疫疗法,二线及后线治疗中新靶向药的开发也指日可待。
Juric等人进行的试验佐证了我们数据,该试验对 PIK3CA 突变实体瘤晚期患者进行阿培利司剂量递增测试,纳入的五名宫颈癌患者中有3例达到部分缓解,但仍需进一步调查来推动试验结果。在二线或后线治疗中,其他的 PIK3CA 抑制剂的正在研究中。II 期试验中,在携带 PIK3CA和/或PIK3R1/2突变的复发/转移性晚期妇科肿瘤患者中开展了 TQ-B3525 药效试验。
有趣的是,11.7%的患者检测出BRCA 突变,提示可使用PARP抑制剂作为这种患者的潜在治疗。另外要强调,我们的结果只是初步的,还需要更多的前瞻性系列试验来证实。本文的主要缺点是存在小样本量的固有偏差,主要优势包括该研究的前瞻性和所提供数据的新颖性。阿培利司有望在PIK3CA突变的宫颈癌患者治疗中表现良好的抗肿瘤疗效,但其安全性和有效性仍需通过更多的前瞻性试验来进一步评估 。
阿培利司的作用机制
阿培利司是一种高度选择性的PI3Kα抑制剂,它通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键酶PI3Kα,阻断肿瘤细胞的生长和增殖。这一信号通路在多种肿瘤细胞中异常激活,与肿瘤的发生、发展和耐药密切相关。阿培利司通过精准地抑制这一通路,能够显著抑制携带PIK3CA基因突变的乳腺癌细胞的生长,同时减少对正常细胞的损伤。
临床应用
阿培利司主要用于治疗携带PIK3CA基因突变的晚期或转移性乳腺癌患者。这些患者通常已经历过多种治疗方案,但病情仍未得到有效控制。阿培利司的加入,为这些患者提供了新的治疗选择和希望。临床试验结果显示,阿培利司与氟维司群联合使用,能够显著延长患者的无进展生存期,并改善患者的生活质量。
安全性与副作用
尽管阿培利司在乳腺癌治疗中展现出了显著的疗效,但其使用也伴随着一定的副作用。常见的副作用包括高血糖、腹泻、皮疹、口腔炎等。这些副作用多数为轻至中度,通过调整剂量或对症治疗可以得到缓解。然而,患者在使用过程中仍需密切关注自身症状变化,如有不适应及时就医。
精准医疗与个体化治疗
阿培利司的成功应用,再次凸显了精准医疗和个体化治疗在肿瘤治疗中的重要性。通过基因检测等分子诊断技术,医生可以了解患者肿瘤中特定基因的表达情况和突变状态,从而预测患者对阿培利司等靶向药物的敏感性和耐药性。基于这些信息,医生可以制定出更加精准、有效的治疗方案,提高治疗效果,减少不必要的副作用。
未来展望
随着对肿瘤生物学特性的深入研究和精准医疗技术的不断发展,阿培利司等靶向药物在乳腺癌治疗中的应用前景将更加广阔。未来,我们可以期待更多针对PI3K/AKT/mTOR信号通路的新药问世,为乳腺癌患者提供更多、更好的治疗选择。同时,随着医保政策的不断完善和医疗技术的普及,阿培利司等优质抗肿瘤药物的可及性和可负担性也将逐步提高,为更多患者带来福音。
总之,阿培利司作为一种创新的靶向PI3K抑制剂,在乳腺癌治疗中展现出了显著的疗效和潜力。它的出现不仅为特定类型的乳腺癌患者带来了新的治疗希望,也推动了精准医疗和个体化治疗理念的普及和应用。我们有理由相信,在科学家和医疗工作者的共同努力下,阿培利司等靶向药物将在未来的肿瘤治疗中发挥更加重要的作用。
(以下内容仅供参考,具体用药详情请谨遵医嘱)
阿培利司-说明书
适应症
1. 乳腺癌患者中的激素受体阳性(HR+)和人类表皮生长因子受体2阴性(HER2-)亚型:阿培利司(Piqray)适用于已经进展的、晚期或转移性的乳腺癌,该癌症表现为激素受体阳性(HR+),并且缺乏人类表皮生长因子受体2(HER2)过度表达。
2. 持续的PI3K信号通路的异常激活:阿培利司(Piqray)的使用适用于患有乳腺癌的患者,其癌细胞通过持续异常激活PI3K信号通路而表现出耐药性或复发性。
用法用量(具体用药详情请谨遵医嘱)
1、推荐剂量:300mg(两片150mg药片),每天一次,与食物一起口服。
2、整片吞服,不能咀嚼、碎裂、破碎药片。
3、对于不良反应,请考虑剂量中断,剂量减少或停药。
不良反应
一、>10%:
1、心血管:周围水肿(15%)
2、中枢神经系统:疲劳(42%)、头痛(18%)
3、皮肤科:皮疹(52%)、脱发(20%)、瘙痒(18%)、干燥症(18%)
4、内分泌和代谢:高血糖(65%),γ-谷氨酰转移酶升高(52%),血清钙降低(27%),体重减轻(27%),血糖降低(26%),血清白蛋白降低(14%),血清钾降低(14%),血清镁降低(11%)
5、胃肠道:腹泻(58%)、恶心(45%)、血清脂肪酶升高(42%)、食欲下降(36%)、口腔炎(19%至30%;3/4级:2%至3%)、呕吐(27%)、食欲不振(18%)、腹痛(17%)、粘膜干燥(12%)、消化不良(11%)
6、血液学和肿瘤学:淋巴细胞减少(52%;3/4级:8%),部分凝血活酶时间延长(21%;3/4级:<1%),血小板计数下降(14%;3/4级:1%)
7、肝脏:血清丙氨酸转氨酶升高(44%)
8、肾:血清肌酐升高(67%)
9、其他:发烧(14%)
二、1% - 10%:
1、皮肤科:多形红斑(1%)
2、胃肠道:严重腹泻(3%)
3、泌尿生殖系统:尿路感染(10%)
4、血液学和肿瘤学:贫血(2%)
5、神经肌肉和骨骼:颌骨骨坏死(4%)
6、肾:急性肾功能衰竭(3%)
7、呼吸道:肺炎(2%)
三、未定义频率:
1、皮肤科:皮肤皲裂
2、胃肠道:老年性口干
3、泌尿生殖系统:阴道干燥
4、神经肌肉和骨骼:衰弱
四、<1%:
上市后和病例报告:
1、过敏性休克、过敏反应、间质性肺炎、间质性肺病
2、酮症酸中毒、严重皮肤病反应、严重过敏反应
3、史蒂文斯-约翰逊综合征、尿路感染合并脓毒症
禁忌症
1. 严重的过敏反应:如果患者对阿培利司(Piqray)或药物中所含的任何成分过敏,使用该药是禁忌的。过敏反应可能导致严重的不良反应,因此患者在使用该药物前应该知晓自己是否对其成分过敏。
2. 严重肝功能障碍:患有严重肝功能损害的患者不应该使用阿培利司(Piqray)。该药物在肝脏中代谢,因此对肝脏功能有严格要求。如果患者患有肝硬化、重度肝功能损害或黄疸等情况,这些可能会增加药物的毒性并影响治疗效果。
3. 药物相互作用:阿培利司(Piqray)与其他药物可能发生相互作用,这可能导致药物的剂量需要调整或使用该药物变得不安全。因此,在使用阿培利司(Piqray)之前,患者应通知医生他们正在使用的其他药物,包括处方药、非处方药和补充剂。
注意事项
1、严重过敏反应:停止PIQRAY。及时开始适当的治疗。
2、严重皮肤反应:报告了严重皮肤反应的病例,包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和红斑多形性(EM)。不要对有史密斯,EM或毒性表皮坏死松解症(TEN)病史的患者进行治疗。如果存在严重皮肤反应的症状症状,则中断PIQRAY,直至确定反应的病因。考虑咨询皮肤科医生。如果确认SJS,EM或TEN,则停止PIQRAY。
3、高血糖:报告了严重的高血糖,包括酮症酸中毒。PIQRAY在1型或非控制性2型糖尿病患者中的安全性尚未确定。在开始用PIQRAY治疗之前,测试空腹血糖(FPG),HbA1c和优化血糖。在开始治疗后,监测期间。如临床指示,启动或优化抗高血糖药物。如果发生严重的高血糖,中断,减少剂量或停止PIQRAY。
4、肺炎:已报道严重的肺炎和间质性肺病。监测临床症状或放射学变化。如果发生严重肺炎,则中断或停止PIQRAY。
5、腹泻:据报道,有严重的腹泻病例,包括脱水和急性肾损伤。大多数患者在使用PIQRAY治疗期间出现腹泻(≤2级)。建议患者开始抗腹泻治疗,增加口服液,并在发生腹泻时通知医务人员。如果发生切断性腹泻,则中断,减少剂量或停止PIQRAY。
6、胚胎-胎儿毒性:PIQRAY会导致胎儿伤害。告知患有胎儿潜在风险的患者 并使用有效的避孕措施。
作用机制
Alpelisib是一种磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂,能够抑制PI3Kα(PIK3CA)活性,诱导乳腺癌细胞中雌激素受体的转录增加,与Fulvestrant 联合应用具有协同的抗肿瘤活性。
贮藏
密封常温存放,15°C-30°C
放在儿童触碰不到的地方
阿培利司价格
原研药价格:
阿培利司(Piqray、Alpelisib)的原研药厂家是瑞士诺华制药(Novartis)。美国版阿培利司的价格大约在150000元人民币/盒,这一价格是针对56片包装的药品。阿培利司原研药香港版的价格大约在43800元人民币/盒。
仿制药价格:
仿制药价格很低,目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。
阿培利司,作为抗癌领域的创新药物,为众多患者带来了希望之光。它以其卓越的疗效和安全性,在宫颈癌治疗领域树立了新的里程碑。如果您或身边的人有幸受益于阿培利司,欢迎分享您的故事与感受,让这份希望与力量传递给更多需要的人。您的每一句评论,都是对生命之光的颂歌。
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