来自循环死亡 (DCD) 供体的心脏移植有可能大幅增加整体心脏移植活动。本报告旨在回顾悉尼圣文森特医院临床心脏移植项目的前 8 年，描述项目的发展历程，并报告取回方案的改变对移植后结果的影响。自 2014 年以来，我们已实施了 74 例来自 DCD 供体的 DCD 心脏移植，采用直接取回方案，随后进行常温机器灌注。取回方案的改变提高了 DCD 供体的取回率，减少了常温机器灌注期间 DCD 心脏的排斥反应。与我们之前报告的前 23 例移植早期经验相比，我们观察到后续 51 名移植接受者的严重原发性移植物功能障碍发生率从 35% (8/23) 显著降低至 8% (4/51) ( P<0.01)。与严重原发性移植物功能障碍显著相关的停药时间间隔是心脏停搏热缺血时间：15（12-17）vs 13（11-14）分钟（P<0.05）。DCD心脏移植受体的1年和5年存活率分别为94％和88％，而同期脑死亡后捐献受体的存活率分别为87％和81％（P值不显著）。总之，DCD捐献者的心脏移植已成为我们整体移植活动的主要贡献者，占我们项目过去2年内所有移植的近30％，DCD和脑死亡后捐献的结果相似。

心脏移植仍然是终末期心力衰竭 (ESHF) 患者的治疗方法。尽管过去十年来全球心脏移植总数有所增加，但等待心脏移植的患者数量与合适捐献者数量之间的差距仍在不断扩大。ESHF耐用机械支持的改进提高了 ESHF 患者的存活率，这导致心脏移植等候名单的规模增加。目前，50% 以上的移植接受者已使用机械循环支持（常见的是左心室辅助装置）。心脏移植后一年存活率接近90%；然而，无法接受移植的患者预后不佳。

我们的经验得到了英国和器官共享登记联合网络的病例系列的支持，证实了从循环死亡 (DCD) 捐献者那里获取的心脏对增加可供捐献的心脏数量具有积极影响，从而有助于弥合供需之间的差距。DCD 途径是以前未利用的成人供体心脏来源，主要是因为担心在撤除生命支持 (WLS) 期间可能发生严重缺血/再灌注损伤，以及无法评估获取后心脏的活力。

我们单位在临床前进行了大型动物研究，探索 DCD 心脏在不同热缺血时间后的功能恢复，这已成为我们临床 DCD 计划的基础。使用TransMedics（安多弗，马萨诸塞州）器官护理系统 (OCS) 心脏常温机灌注 (NMP) 装置，可以在植入前对 DCD 供体心脏进行有限的生化评估，并对右心室收缩力进行视觉评估。我们单位于 2014 年开始使用 DCD 供体心脏，报告称初 23 例来自 DCD 供体的心脏移植患者的 4 年生存率良好。在本系列患者中，8 名（35%）接受者需要体外膜氧合 (ECMO) 治疗严重的原发性移植物功能障碍。在此报告之后，我们 DCD 心脏移植计划的一个主要目标是制定策略来降低原发性移植物功能障碍的发生率和术后即刻对 ECMO 的需求。

本报告的目的是：（i）提供我们DCD移植项目实施8年以来临床的新进展；（ii）反思我们在DCD心脏移植和NMP过程中所经历的变化和经验教训；（iii）将我们目前的临床结果与初步经验进行比较（主要结果是死亡率和严重的原发性移植物功能障碍对机械支持的需求）；（iv）描述DCD心脏移植对我们总体移植数量的影响。

材料与方法

研究人群

我们检查了 2014 年（悉尼圣文森特医院 DCD 心脏移植项目启动年份）至 2022 年 3 月 20 日 8 年间在澳大利亚接受 DCD 心脏移植的所有 74 名接受 DCD 心脏移植的患者的结果。DCD 供体心脏的纳入标准包括：马斯特里赫特 III 类供体；年龄<55 岁；无心脏病史的供体，以及 WLS 前经胸超声心动图正常的供体（无收缩/舒张功能障碍、无瓣膜病变或先天性病变）。2018 年 1 月之前，可接受的供体年龄限制为<40 岁；然而，随着经验的增长，我们将其扩展到目前的供体年龄标准<55 岁。

为了比较 DCD 心脏移植的初始结果和当代结果，我们将队列分为 2 组：第 1 组（n=23），代表我们从 2014 年到 2018 年 4 月初发表的系列，第2组（n=51），代表我们从 2018 年 5 月到 2022 年 3 月的更当代的队列。

为了比较生存结果，我们回顾性地整理了与我们的整体脑死亡后 (DBD) 心脏移植计划同期（2014 年至 2022 年 3 月）所有捐献脑死亡后 (DBD) 捐献者的生存数据。在此期间，共进行了 297 例 DBD 捐献者的心脏移植手术。

接受者的选择基于血型和交叉配型兼容性、预测心脏质量和临床紧迫性。所有接受者均同意接受接受 NMP 的 DCD 供体心脏移植。

检索协议和时间范围

Chew 等人之前详细描述了 DCD 心脏的原始取回方案和手术程序。在动员取回小组之前，如果供体的血红蛋白<100 g/dL，则要求输血。虽然如果供体部位无法进行输血，这并不是禁忌，但为了在 NMP 期间输送温暖的含氧血液，血红蛋白>100（血细胞比容 >25%）是理想的。生前肝素的施用取决于国家指导方针和医院政策，在允许的情况下，会要求施用，并且取回过程将继续进行，无论是否可以进行生前肝素的施用，取回过程都会保持不变。WLS 由重症监护病房 (ICU) 工作人员在 ICU 或将进行取回程序的手术室麻醉室以受控方式进行。确认循环停止后，必须休息 2 至 5 分钟（具体时间取决于当时各州的具体立法），然后将捐赠者转移到手术室。

由于澳大利亚不允许进行胸腹部常温区域灌注，因此无法评估 DCD 心脏的原位活力；因此，采用直接采购方案 (DPP)，然后在后台进行插管，为 OCS 心脏的常温再灌注做准备。

对我们的检索协议和时间框架的修改

确定热缺血的发生时间和持续时间

2018 年 1 月之前，仅当供体在 WLS 后 30 分钟内进入循环停止状态时，才能取回 DCD 心脏。从那时起，我们修改了取回方案，将供体收缩压 (SBP) 降至 90 mm汞柱以下时的时间定为功能性热缺血的开始。此外，我们允许从 WLS 开始多 90 分钟内 SBP 降至 90 mm汞柱以下。如果发生这种情况，我们将从 SBP <90 mm汞柱到注射心脏停搏液的时间指定为功能性热缺血时间 (fWIT)。我们的目标是将 fWIT 保持在 <30 分钟。fWIT 包括濒死期、强制停机时间和将供体转移到手术台所需的时间。我们将从循环停止到注射心脏停搏液的时间指定为心脏停搏热缺血时间 (aWIT)；它构成了 fWIT 的一部分。从心脏停搏液输送到 OCS 上心脏常温再灌注所用的时间称为冷缺血时间 (CIT) 或“后备 CIT”，因为它包括 OCS 再灌注前心脏后备准备所用的时间。提供了这些时间的细分。

将替罗非班添加到献血者血液采集袋中

根据 Chew 等人的报告，我们的目标是在进行心脏停搏之前收集约 1.2-1.5 升的献血。血液被收集到肝素预处理袋中；然而，自 2020 年以来，除了肝素外，还向血液收集袋中添加了替罗非班（一种非肽糖蛋白 IIb/IIIa 受体拮抗剂），以防止白细胞过滤器凝结。

供体心脏的“酸性”再灌注

从 DCD 供体采集的血液总是极度酸性，pH 值<7.0。根据我们的初步经验，在供体心脏再灌注之前，向血液中添加碳酸氢钠以使 pH 值正常化（至 7.4）。这通常会导致在持续（>2 小时）机器灌注期间出现碱中毒。2021 年，我们修改了方案，仅部分纠正 pH 值，因此初始再灌注期间供体血液的 pH 值<7.2，这是基于临床前研究表明，使用酸性灌注液对缺血心脏进行初始再灌注可减少缺血/再灌注损伤。

评估活力和乳酸状况

使用 TransMedics OCS Heart 对从 DCD 捐赠者体内取出的心脏进行体外再灌注以提供 NMP。通过结合心肌乳酸提取、灌注指数和捐赠者心脏的目视检查来评估捐赠者心脏的存活率。在我们早期的经验中，我们只接受能够进行心肌乳酸提取且灌注液中乳酸浓度<5 mmol /L 的心脏。在我们目前的实践中，我们已经取消了乳酸浓度必须<5 mmol/L 的要求。在 NMP 期间，在即时血气采样测量中，随着时间的推移，总体乳酸水平和乳酸提取率（定义为与动脉乳酸相比静脉乳酸水平的降低）均降低的心脏被认为是可行的，适合移植。良好的乳酸曲线必须得到令人满意的视觉评估和可接受的血流动力学参数（平均主动脉压在 65 至 90 mm汞柱之间，冠状动脉血流在 650 至 850 mL/min之间，如 Messer 等人所述，并基于TransMedics 的建议）的支持。未显示乳酸提取或下降趋势曲线的供体心脏将被拒绝。

控制冷却

一旦植入外科医生准备好接受供体心脏，OCS 心脏就会连接到热水器冷却器，并以 2°C 的间隔（从 34°C 开始）进行冷却，一旦心脏冷却到 16°C，就会注入 1 升冷晶体心脏停搏液，然后将心脏从 OCS 心脏中拔出，并在植入前短暂放入一碗冰和冷盐水浆中，让其停留 15-20 分钟，以确保在植入过程中有足够的防寒保护。然后在植入开始前立即注入额外剂量的冷血心脏停搏液，然后在植入过程中根据需要以 20 到 30 分钟的间隔注入一次

被排斥的心脏的组织病理学检查

自从我们将上述修改纳入我们的检索方案（特别是在添加替罗非班后）以来，2 颗心脏因乳酸谱较差而被拒绝；这两颗被拒绝的供体心脏及其随后的组织病理学评估已被纳入我们的研究，并与我们的移植心脏经验进行了比较。

统计分析

使用 GraphPad Prism 9.2.0（GraphPad Software，加利福尼亚州圣地亚哥）进行统计分析。正态分布的连续数据以平均值±SD 表示，使用学生t检验确定显著性。非参数连续数据以中位数和四分位距表示，使用 Mann-Whitney 分析确定显著性。Fisher 检验用于确定列联表中分类变量的显著性。使用 Kaplan-Meier 累积生存曲线测量移植后存活率，并使用对数秩检验比较 DCD 组和 DBD 组之间的存活率。p 值<0.05 被认为具有显著性。

结果

DCD 心脏摘除和移植

显示了我们单位自 2014 年以来参加的 DCD 检索次数。在 128 次 DCD 检索中，103 名供体在 WLS 后因循环停止而死亡（80%）。在用于临床的心脏中，76%（74/97）终被移植。当比较我们初移植的 23 颗心脏的检索数量与我们当前移植的心脏的检索数量时，我们当前移植组中供体心脏进展到循环停止的概率更高：80 颗中有 67 颗（84%）对 48 颗中有 36 颗（75%）。同样，当前移植组中检索到的心脏的移植率也呈更高趋势：64 颗中有 51 颗（80%）对 33 颗中有 23 颗（70%）。23 颗检索到的 DCD 心脏未被使用的原因如图2所示。13 颗 DCD 心脏在 NMP 期间恢复情况不佳。尽管在收集袋中添加了肝素，但有 3 次供体血液凝结了 NMP 回路。自从在收集袋中添加替罗非班以来，没有出现过过滤器凝结的情况，37 颗（89%）取回的心脏中有 33 颗已经移植。

生存与机械支持

DCD 心脏移植受体组 1 年和 5 年总生存率分别为 94% 和 88%。同一时间段内脑死亡 (BD) 供体的心脏移植受体 1 年和 5 年总生存率分别为 87% 和 81%。这两组之间没有显著差异 ( P=0.31, Log-rank 检验)。

总体而言，74 例中有 12 例（16%）因严重原发性移植物功能障碍 (sPGD) 而需要 ECMO。与初始队列（8/23，35%）相比，当代队列（4/51，8%）的 ECMO 需求明显较低（P=0.0064，Fisher 检验）。

我们发现，当代组中 OCS 上心脏再灌注前的 CIT 明显更长（P<0.0001），从 SBP<90 mm Hg 到 OCS 上再灌注的总时间（fWIT+CIT）也明显更长（P<0.0001）。我们发现，不需要 ECMO 的患者中的 CIT 和附加 CIT+fWIT 明显更长（分别为P=0.0152 和P=0.021）。

需要 ECMO 进行 sPGD 的患者体外循环时间也明显长于不需要 ECMO 的患者；分别为 254 (228–301) 分钟和 158 (132–183) 分钟 ( P<0.0001)。

就 ECMO 需求而言，总热缺血时间或功能性热缺血时间没有显著差异。

移植后中风和肾衰竭

总共有 2 名患者发生术后中风，其中一名患者在移植前接受了多种机械支持：Impella 和 VA ECMO，以治疗继发于淀粉样心肌病的急性失代偿性心力衰竭。该患者的中风可能发生在术前或术中，因为在移植时发现自体心脏中有血凝块。

23 例患者需要进行术后临时血液滤过，其中 22 例终肾脏功能恢复。1 例患者术后需要性间歇性血液透析；该患者被诊断患有多囊肾病，术前肌酐为 206 µmol/L，eGFR 为 31 mL/min/1.73 m2。

乳酸概况

自引入替罗非班以来，有 2 颗心脏因 NMP 期间乳酸谱不佳而被拒绝。随后将这 2 颗心脏送去进行组织病理学评估，结果确定它们都患有潜在的心肌病。为了进行比较，将 2 颗被遗弃的心脏 (AH) 与我们同时代具有相似供体特征的成功移植心脏进行匹配，表 4证明了这一点。图 5显示了 2 颗 AH 的乳酸谱与基于下降趋势、提取乳酸谱而移植的匹配供体心脏的比较。

自 2020 年以来成功移植的 DCD 供体心脏（56+8 mm Hg）与因乳酸水平不佳而被拒绝的供体心脏（52+13 mm Hg）之间 OCS 心脏灌注平均主动脉压无显著差异（P=0.47）。这两组之间产生的冠状动脉流量也没有显著差异（分别为 706+52 和 719+36 mL/min）（P=0.68）。

经组织病理学评估，AH1 显示出潜在心肌病和右心室发育不良的特征，捐献者的酒精依赖史可能是导致这种情况的原因。AH2 显示出潜在肥厚性心肌病的特征。图6中可以看到显示这些变化的组织病理学切片。

讨论

DCD 心脏移植对我们的移植项目产生了总体积极影响。NMP 是一种以前未使用的供体心脏来源，它使得在强制性热缺血期后评估供体心脏的活力成为可能。如图3所示，自我们的项目启动以来，使用 DPP 的 DCD 心脏移植占所有心脏移植的 20%，使我们的心脏移植活动增加了 25%。Messer 等人4报告了皇家帕普沃斯医院（英国）大的 DCD 心脏移植经验之一的结果。他们利用胸腹常温区域灌注和 DPP 检索技术的经验表明，整体心脏移植活动同样具有临床显著增加，2015 年至 2020 年间使用 DCD 供体使他们单位的整体心脏移植活动增加了 48%。

在过去的 8 年里，随着我们遍布澳大利亚的取回团队、ICU 和捐献者协调员团队在 DCD 心脏捐献途径方面的经验不断增加，我们每年都经历着 DCD 的总体数量增加（2021 年除外，在此期间，由于澳大利亚的 COVID-19 大流行导致的旅行限制，多次取回尝试被迫停止）；这种日益熟悉的程度导致在我们 8 年的经验中，50% 的 DCD 移植发生在 2020 年之后。

根据我们的经验，DCD 心脏移植受体和 BD 心脏移植受体的存活率没有显著差异。我们整体 DCD 和 BD 受体队列的 1 年存活率分别为 94% 和 88%，与 Papworth 小组公布的经验相当（通过 DPP 获得的 DCD 供体的 1 年存活率为 86%，而 BD 供体的 1 年存活率为 89%），也与国际上报道的心脏移植存活率相当。

经验教训

心脏停搏热缺血时间和机械支持

sPGD 的机械支持仍然是心脏移植后的一个重大并发症，并且与死亡率增加有关。在我们初的系列中，观察到 aWIT 在机械支持的决定因素中起着关键作用，需要术后 ECMO 的患者的平均 aWIT 为 15 分钟，而不需要机械支持的患者的平均 aWIT 为 12 分钟。在我们目前的研究中，aWIT 仍然是一个重要因素，表3显示需要 ECMO 进行 sPGD 的患者的中位 aWIT 明显更高（P=0.03）。在我们之前的系列基础上进一步分析，以 15 分钟的 aWIT 作为基准，结果显示，目前，aWIT>15 分钟的 DCD 供体心脏与术后机械支持的需求显著相关（P=0.0043）。

有趣的是，尽管当代组的总 WIT 和 fWIT 明显高于初始组（见表1），但在比较需要 ECMO 进行 sPGD 的患者和不需要 ECMO 的患者时，这似乎并不显著。这可能反映了我们自 2018 年 1 月以来对取卵方案的一项重要改变：从供体收缩压降至 90 mm汞柱以下时开始 30 分钟 fWIT 倒计时，而不是从 WLS 发生时立即开始。此外，鉴于总 WIT 和 fWIT 似乎与需要 ECMO 无关，我们认为 aWIT 才是移植物功能障碍中真正起关键作用的因素。

此外，在 Sanchez-Camara 等人的一项新研究中，21 例非心脏供体人类心脏接受了 DCD 方案，并进行了连续心内膜心肌活检，结果显示钙稳态、线粒体功能和细胞活力的生物标志物在循环停止前保持不变，仅在循环停止后 10 分钟才开始受损。这对 DCD 供体的临床意义再次支持了延长 aWIT 在心肌功能障碍中起关键作用的观点，在临床背景下，终需要术后机械支持，正如我们的研究指出的那样。同样，据报道，aWIT 增加是 DCD 供体肾移植后原发性无功能和移植物衰竭的独立预测因素。

作为取血团队，我们试图找到缓解这种情况的方法，首先与供血点的支持 ICU 和供血协调人员进行沟通，以便所有团队都知道减少 aWIT 的迫切需要。这可以通过手术室附近麻醉室的 WLS 来实现。由于 aWIT 自动包括依赖于状态的 2 到 5 分钟的待命时间，因此将供体运送到手术室是可以改进时间安排的关键领域。此外，取血外科医生现在特别注意减少 aWIT，随着我们获得更多经验，加快采血过程和插入主动脉根部以输送心脏停搏液的手术技能也有所提高。进一步简化采血过程的是，每次取血除了主刀外科医生外，还坚持配备 2 名手术助手，尤其是在我们更现代的队列中。

冷缺血时间

在比较从注射心脏停搏液到 OCS 上心脏再灌注所需的时间时，我们注意到我们较现代的组的 CIT 明显更长，因此 fWIT+CIT 也明显更长，尽管应该注意的是，fWIT 本身在我们两组之间并没有显著差异（见表1）。因为这个 CIT 还包括在后桌上将心脏放置在冰浆中进行手术准备所需的时间，所以它可能反映了取回外科医生花费了必要的时间来充分检查和准备心脏。然而，CIT 的增加并没有对移植后的整体器官功能产生不利影响，因为在我们现代的组中，PGD 的总体机械支持率明显较低（见表2）。此外，如表3所示，我们注意到在不需要术后 ECMO 的接受者中，他们的 CIT 明显更长。目前尚不清楚这是否是因为常温再灌注前较长时间的控制性低温具有潜在的心脏保护作用。这一经验进一步巩固了我们的信念：aWIT 在移植后移植物功能中起着至关重要的作用，是进一步研究的重要领域。

替罗非班和血液采集

总体而言，有 3 例供体心脏因 OCS 模块过滤器凝结而不得不放弃，导致无法充分灌注供体心脏。Scheuer 等人曾描述过我们遇到模块过滤器凝结的经历，其中多板研究显示 WLS 后血小板活性有不同程度的增加，这可能促使模块过滤器凝结。从那时起，除了在采血袋中加入 25000 IU 肝素作为底液外，我们的单位还加入了 2 mg 替罗非班（如果供体血小板计数 >400×10 9 /L，则加入 3 mg 替罗非班）。已描述了加入替罗非班后初 6 例成功的 DCD 心脏移植。添加替罗非班现在已成为我们检索过程的常规部分，自 2020 年 2 月我们当代小组早期引入替罗非班以来，已进行了 33 例 DCD 心脏移植，没有出现模块过滤器凝结的情况。

供体进展和 DCD 供体的吸收增加

与采用冷存储的标准 BD 供体相比，DCD 心脏取回需要大量人员、规划和资源，而 DCD 心脏取回需要更多工作人员，并且需要更高程度的后勤协调。虽然预计偶尔会有供体没有进展或一些心脏在 NMP 期间评估后可能无法存活，但提高取回的整体效率（每次取回运行中移植的心脏数量）非常重要。

在我们的治疗方案中加入替罗非班有助于消除血栓，并有助于增加对 DCD 心脏的使用，37 例心脏中有 33 例（89%）被移植，而使用替罗非班之前 60 例中有 41 例（68%）被移植。替罗非班也可能发挥心脏保护作用，而这主要在急性冠状动脉综合征中得到证实；有必要探索其在 NMP 和 WLS 中的作用。

DCD 供体经验的增加也有助于改善进展率，我们当代队列中的 ECMO 率明显降低（8% 对比初始系列中的 35%），这让外科医生越来越有可能接受 DCD 供体。在我们初的系列中，我们观察到进展率为 75%（48 次取回中有 36 次进展）；我们当代组的进展率现在为 84%（80 次中的 67 次）。

乳酸概况

连续乳酸测量在生化评估器官活力方面的作用存在争议，有人认为它是早期移植物功能的不一致且不敏感的标志。在我们更现代的第 2 组中，我们试图更好地了解 NMP 期间供体心脏活力与乳酸趋势之间的关系。我们对 2 颗根据乳酸谱衰退的供体心脏进行了组织病理学分析，如结果和图6所示，两颗 AH 均表现出潜在的心肌病。

鉴于 AH 和第 2 组移植的 OCS 心脏的血流动力学表现相似，我们的经验表明，所发现的潜在病理可能是乳酸谱较差的原因。这与 OCS PROCEED II 临床试验一致，其中 4 颗供体心脏在 OCS 心脏 NMP 后因乳酸谱较差而被拒绝；这些都在随后的组织病理学评估中显示出潜在的临床显著病理（例如潜在的左心室肥大或先天性瓣膜病变）。

我们的经验让我们相信，除了监测血液动力学参数和在 NMP 上直观评估功能外，我们目前通过连续乳酸监测对 DCD 心脏进行生化评估的方法可能有助于我们排除已存在病理的心脏，从而提高用于移植的供体心脏的整体质量。成功移植的 DCD 心脏组中的出色存活率表明，接受显示提取和/或乳酸下降趋势的心脏已被适当移植。

尽管需要注意的是，这种解释完全基于被拒绝的心脏，并且可能存在主观确认偏差的因素，但我们认为，尽可能将组织病理学与临床决策相关联非常重要。

未来方向

正如本研究所示，并且正如国际上所证实的，DCD 捐献者的心脏移植对增加心脏移植数量产生了积极影响。使用直接采购技术进行 DCD 心脏移植的主要限制是使用 OCS 产生的额外费用。在澳大利亚，所有心脏移植均在公共系统中进行。虽然我们的初步临床经验是在慷慨捐助者的帮助下实现的，但自我们初步经验发表以来，持续的费用一直由新南威尔士州政府承担。此外，心脏移植数量的增加有可能减少对移植前 VAD 的依赖，以支持患者进行移植。

为了进一步增加 DCD 心脏的总数，可以将注意力转向缺血时间。如前所述，总 WIT 和 fWIT 与术后 ECMO 需求没有显著相关性；因此，这些发现可能支持增加取回团队愿意等待供体进展的时间的论点，这可能导致更多 DCD 心脏被取回。

此外，旨在减少较长 aWIT 对移植物功能影响的药物心脏保护策略也是一个值得关注的领域，可能会改善移植的 DCD 心脏的质量。我们实验室进行的小动物研究表明，在 DCD 模型中使用生前肝素和 Hi1a（一种 ASIC1a 抑制剂）可以改善缺血耐受性，值得进一步探索。

结论

DCD 心脏移植的普及可能会对心脏移植总量产生重大影响。这可以对心脏移植总量产生积极影响，并可能有助于缩小供体心脏供需之间的差距。通过我们 8 年的经验，我们了解到：存活率与传统 BD 供体相当；心脏收缩停止热缺血时间在初始器官功能障碍中起着重要作用；替罗非班是血液采集方案的安全补充，有助于减少过滤器凝结，并且 NMP 上的乳酸谱较差可能表明存在潜在病理。