长期以来，KRAS被认为是一个难以靶向的蛋白。直到2013年，Shokat实验室发现了KRAS G12C突变蛋白中的一个小口袋，为靶向治疗开辟了新的可能性。随后，研究人员开发出了针对KRAS G12C的共价抑制剂，这些抑制剂能够破坏KRAS的开关功能，改变其与GTP和GDP的结合偏好，并影响其与下游效应分子的相互作用。

KRAS G12C抑制剂的开发标志着KRAS靶向治疗的重大突破。这些小分子抑制剂通过与KRAS G12C的半胱氨酸残基结合，将其锁定在无活性构象中，从而阻断下游信号传导。多个KRAS G12C抑制剂已进入临床试验阶段，其中引人注目的是sotorasib（AMG510）和adagrasib（MRTX849）。

2024年 9 月 7 日至 10 日 IASLC 2024 世界肺癌大会在圣地亚哥会议中心召开，在本届2024年世界肺癌大会上研究者们公布了靶向 KRAS G12C临床治疗的新的研究结果。 

Garsorasib(D-1553)是一款由益方生物自主研发的新型、高效的 KRAS G12C 抑制剂，可以选择性、且不可逆地结合KRAS G12C突变蛋白，使其处于失活状态，用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。该药的上市申请已获得国家药品监督管理局(NMPA)受理和优先审评资格。

◎2022年6月，garsorasib被国家药监局药品审评中心纳入突破性治疗药物。

◎2023年8月，益方生物与正大天晴药业集团股份有限公司就garsorasib签署《许可与合作协议》。根据该协议，益方生物授予正大天晴药业集团股份有限公司在协议期限内对garsorasib产品在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的许可权。

◎2023年12月，garsorasib用于既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在 KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗的新药上市申请获得受理。

目前，garsorasib单药和联合用药在非小细胞肺癌一线治疗以及结直肠癌等其他实体肿瘤中的国际多中心临床研究正在进行中。

在本届 2024 年世界肺癌大会，研究者们公布了 Garsorasib(D-1553) 治疗 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌：2 期研究的新结果。

这是一项开放标签、多中心、单臂Ⅱ期临床研究(NCT05383898)。入组患者接受 garsorasib 600 mg，每天两次，周期为 21 天。合格标准包括携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，既往抗 PD-(L)1 治疗和铂类化疗后出现疾病进展或因毒性对上述方案不耐受，并且根据 RECIST，v1.1 具有可测量的肿瘤病灶。主要终点是独立审查委员会 （IRC） 根据 RECIST v1.1 评估的客观缓解率(ORR)。次要终点包括缓解持续时间 (DOR) 、疾病控制率 (DCR)、缓解时间(TTR)、无进展生存期(PFS)、总生存期 (OS)和安全性。对所有接受至少一剂 garsorasib 的患者进行了疗效和安全性评估。

共纳入 123 例患者 （男性 88%，中位年龄 64 岁，亚洲 100%，既往全身抗癌治疗 100%）并接受治疗。与之前的数据截止日期（2023 年 11 月 17 日）相比，在更新的数据截止日期（2024 年 5 月 17 日）中，中位随访持续时间从 7.9 个月（IQR：6.3-10.4）增加到 12.3 个月（IQR：6.6-15.0）;27 名患者(22.0%)仍在接受治疗。IRC 确认的 ORR 为 52.0%(95% CI：42.8-61.1），DCR 为 88.6% (95% CI：81.6-93.6)。中位 TTR 和 DOR 分别为 1.4 个月(IQR：1.4-1.9)和 12.5 个月(95% CI：8.3-NE）。更新的中位 PFS 为 9.1 个月 （95% CI：5.6-10.3）。中位 OS 估计为 14.1 个月 (95% CI：11.5-17.3)。

共有 118 名(95.9%)患者报告了治疗相关不良事件 （TRAE），其中 63 名(51.2%)患者发生了 3 级或更高级别的事件。TRAEs 导致 37 例患者(30.1%)剂量减少，51 例患者(41.5%)停药。无 TRAE 导致 garsorasib 的停药garsorasib 的安全性与以前报道的相似，大多数不良事件都得到了很好的控制。

结论：Garsorasib 在既往治疗的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者人群中显示出高肿瘤反应率和长反应持续时间。经过长时间的随访，更新后的 PFS 和 OS 表明具有长期的临床益处，这将在一项随机、双盲、对照试验中进一步评估。

Olomorasib(LY3537982，奥洛莫拉西布)是礼来在研的一种研究性、口服、有效且高选择性的 KRAS G12C 蛋白第二代抑制剂，在临床前模型中可提供 >90% 的持续靶点占用率。靶向治疗加化学免疫治疗的结合代表了改善了 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者的一线(1L)治疗格局。在 LOXO-RAS-20001 1/2 期研究中，作为单药olomorasib 治疗和与 pembrolizumab(帕博利珠单抗,"K药") 联合治疗，在 KRAS G12C 突变型 NSCLC 中显示出初步疗效和良好的安全性。

在 olomorasib 的 1 期试验(NCT04956640)中，晚期 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者被纳入多个队列，其中包括一个扩展队列，研究了 olomorasib(50 毫克和 100 毫克，每天口服两次)联合标准化疗铂 / 培美曲塞和帕博利珠单抗治疗效果。允许任何 PD-L1 水平的患者入组，入组前允许接受一个周期的标准治疗(SOC)的需及时一线(1L)治疗患者可参加。评估所有接受治疗患者的不良事件(AE)，根据 RECIST v1.1 评估客观反应率（ORR）。

截至 2024 年 5 月 31 日，共有 89 例患者接受了 olomorasib + pembrolizumab 治疗，这里报告了其中 20 名患者(50mg，n = 9；100mg，n = 11)的子集，他们也接受了化疗。患者中位年龄为 68 岁；11 例（55%）为 PD-L1 阴性，7 例（35%）为 PD-L1 低，1 例（5%）为 PD-L1 高，1 例（5%）未知；8 名（40%）患者在入组前接受了一个周期的 SOC 治疗。中位治疗持续时间为 4.2 个月（范围，0.3 - 10.7），16 名患者（80%）在数据截止时仍在研究中。

在接受治疗的 18 例疗效可评估患者中，ORR 为 44%（7 例部分缓解，1 例未确认的部分缓解和持续；95% CI，22 - 69），疾病控制率为 83%（15/18；95% CI，59 - 96）。

所有级别不良事件中，发生率大于 20% 的有贫血（40%）、恶心（35%）、食欲下降（25%）、疲劳（25%）和中性粒细胞计数减少（25%）；≥3 级不良事件中，发生率≥10% 的有中性粒细胞计数减少（25%）、贫血（20%）、白细胞计数减少（20%）、血小板计数减少（15%）和腹泻（10%）。潜在的 3 级免疫相关不良事件包括 ALT/AST 升高（5%）和肺炎（5%）。不良事件导致 2 例患者（10%）的 olomorasib 剂量减少，分别有 15% 的患者因不良事件停止使用 olomorasib、pembrolizumab、培美曲塞和铂类治疗。血液学毒性导致 3 例患者（15%）后续化疗周期延迟。

Olomorasib 联合化疗免疫疗法显示出良好的安全性，与其他化疗和靶向治疗联合治疗的安全性一致，证明了 KRAS G12C 抑制剂与化学免疫疗法联合治疗的可行性。目前正在招募一项针对一线 NSCLC 的这种联合疗法的全球注册研究（SUNRAY - 01，NCT06119581）。

GFH925(氟泽雷塞片,IBI351,达伯特®)是劲方医药自主研发、拥有完全知识产权的高效口服新分子实体化合物，通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，有效抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了GFH925对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。

2021年9月信达生物与劲方医药宣布达成全球授权协议，信达生物作为合作伙伴获得GFH925在中国(包括中国大陆、香港、澳门及台湾)的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

2024年08月21日劲方医药宣布国家药品监督管理局通过优先审评程序批准KRAS G12C抑制剂达伯特®(氟泽雷塞片，GFH925/IBI351)上市。用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。达伯特®（氟泽雷塞片）是中国获批的KRAS G12C抑制剂。此前，氟泽雷塞已获两项国内突破性疗法认定、单药治疗晚期NSCLC及晚期结直肠癌（CRC）患者。

在本届 2024 年世界肺癌大会，研究者公布了IBI351 单药治疗既往接受过治疗的 KRAS G12C NSCLC 患者一项开放标签、单臂、关键性 2 期研究的新结果。

纳入标准治疗失败的合格 KRAS G12C NSCLC 患者。IBI351 600 mg 口服，每日 2 次。主要终点是独立放射学审查委员会 （IRRC） 根据 RECIST v1.1 评估的确认客观缓解率(ORR)。其他终点是安全性、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

截至 2023 年 12 月 13 日，共纳入 116 名患者（ECOG 体力状况评分 1 分的占 91.4%；脑转移患者占 30.2%；既往接受过抗 PD - 1/PD - L1 抑制剂和含铂化疗的患者占 84.5%）。根据 IRRC 评估，确认的 ORR 为 49.1%，DCR 为 90.5%。在 57 名确认有缓解的患者中，22 名患者出现事件，中位 DoR 尚未达到。中位 PFS 为 9.7 个月。OS 数据尚未成熟。107 名（92.2%）患者发生了治疗相关不良事件(TRAEs)，而 48 名患者出现了≥3 级 TRAEs。常见的 TRAEs 为贫血、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、乏力和蛋白尿。9 名患者因 TRAEs 导致治疗中断。

在可评估生物标志物的患者中（n = 95），所有患者的组织中 KRAS G12C 均为阳性，其中 72 名患者血液中 KRAS G12C 阳性，23 名患者血液中 KRAS G12C 阴性。血液和组织中均有 KRAS G12C 的患者基线时肿瘤负荷更高（p < 0.05）且 PFS 更差（p < 0.05）。肿瘤突变分析确定 TP53（45.3%）、STK11（30.5%）和 KEAP1（21.1%）是与 KRAS G12C 常见的共突变基因。在 13 个突变频率≥5% 的基因中，6 个基因（STK11、KEAP1、PIK3CG、POLE、SMAD4、BRINP3）的突变与更差的 PFS 显著相关（p < 0.05）。STK11 突变也与基线时更高的肿瘤负荷和更低的缓解率显著相关（p < 0.05）。

Divarasib(GDC-6036)是罗氏在研的一种口服、高效、选择性的 KRAS G12C 抑制剂 (G12Ci)，作为单一药物在 KRAS G12C 阳性 NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的临床活性和耐受性。divarasib 的耐受性和强效活性使其成为 PD-L1/PD-1 抑制剂的有吸引力的合作伙伴，其中与其他 KRAS G12Cis 的联合治疗受到毒性的挑战。在本届年会上，研究者报告了单药 divarasib 和与 PD-L1 抑制剂 atezolizumab 联合治疗 NSCLC 患者的安全性和临床活性。

作为正在进行的 I 期研究(NCT04449874)的一部分，患者接受单药口服 divarasib 50 - 400mg/d，或每天 200 或 400mg 联合 atezolizumab(1200mg IV 每 3 周一次)，直至无法耐受的毒性或疾病进展。评估安全性（NCI - CTCAE v5）、药代动力学和初步抗肿瘤活性（RECIST v1.1）。

◎单药治疗情况：截至 2024 年 1 月 1 日，65 例 NSCLC 患者接受了 divarasib 单药治疗。在 31 例持续单药 divarasib 超过 1 年的患者中，15 例(48.4%)在一年后经历了新发的治疗相关不良事件（TRAE）；没有患者出现新发的 3 - 5 级 TRAEs，也没有新发的 TRAEs 导致剂量减少或 divarasib 停药。在接受 400mg divarasib 治疗的 44 例患者中，确认的客观缓解率(ORR)为 59.1%，中位无进展生存期(PFS)为 15.3 个月（95% CI，12.3 至 25.9）。

◎联合治疗情况：共有 39 例 NSCLC 患者接受了 divarasib 和 atezolizumab 联合治疗；18 例患者接受 200mg，21 例患者接受 400mg divarasib治疗。35 例患者既往接受过 PD - L1/PD - 1 抑制剂治疗；每个剂量水平的 14 例患者既往无 KRAS G12Ci 暴露。既往全身治疗的中位线为 2（范围 1 - 5），研究治疗的中位时间为 6.21 个月（范围 0.1 - 22.5）。36 名（92.3%）患者至少经历过一次 TRAE；常见的 TRAEs（≥15%）是恶心、腹泻、呕吐、天冬氨酸转氨酶（AST）增加、食欲下降、丙氨酸转氨酶（ALT）增加和虚弱。10 例（25.6%）患者发生 3 级 TRAE，其中 2 例（5.1%）患者出现 3 级治疗相关 ALT/AST 升高（通过药物中断和类固醇进行管理）。未报告 4 级或 5 级 TRAEs。AE 导致 10 例（25.6%）患者的 divarasib 剂量减少。没有因 AE 导致的 divarasib 退出；6 例（15.4%）患者因 AE 退出 atezolizumab。与单药相比，divarasib 与 atezolizumab 联合使用的药代动力学特征相似。在 27 例既往无 KRAS G12Ci 的基线可测量疾病患者中，确认的 ORR 为 55.6%（15 例患者）。由于随访有限，未估计中位 PFS。

结论：单药 divarasib 继续显示出令人鼓舞的影像学反应率和持久的临床活性以及可耐受的安全性，建立了与其他抗癌疗法有前景的联合潜力。Divarasib 联合 atezolizumab 在 KRAS G12C 阳性 NSCLC 患者中显示出可接受的安全性和初步临床活性。

关于IASLC ：IASLC 目前已成为致力于研究和根除肺癌和其他胸部恶性肿瘤的全球网络。自 1974 年成立以来，该协会的会员已发展到来自 100 多个国家/地区各个学科的 10,000 多名肺癌和胸癌专家。IASLC 的年度世界肺癌大会通过为来自世界各地的行业领导者、专家和有远见的人提供分享前沿研究、合作和网络的平台，在促进这一进步方面发挥了不可或缺的作用。