双特异性 T 细胞接合器 (TCE) 具有双重特异性，这一特性使它们能够同时与 T 细胞上的 CD3 复合物和肿瘤上的靶抗原结合。这种双重结合使肿瘤细胞与自体 T 细胞接近，触发免疫突触的形成和 T 细胞活化，并启动多克隆 T 细胞反应，其特征是 CD3 聚集、T 细胞增殖以及形成孔的颗粒酶和穿孔素的释放。这一系列事件可终导致肿瘤细胞凋亡和 T 细胞反应的扩增。

TCE 分子的一个特征是 MHC-I 非依赖性 T 细胞激活，这可能是实体瘤的一个优势，因为实体瘤通过下调 MHC-I 的表面表达来逃避有效的免疫监视。TCEs的其他优势特征包括：能够利用整个T细胞库来对抗任何表达相关靶标的细胞，以及能够在非常低的浓度下诱导T细胞介导的杀伤。

塔拉妥单抗(Tarlatamab,AMG 757)是安进公司研发的一种双特异性 T 细胞接合器(BiTE®)抗体的免疫疗法，靶向DLL3和CD3。Tarlatamab可结合癌细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3，将 T 细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。[5]

2024年5月16日，美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准 tarlatamab-dlle 用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC)。这是个也是一个用于治疗广泛期小细胞肺癌的T细胞接合疗法。

FDA加速批准IMDELLTRA是基于一项开放标签、多中心、多队列研究Ⅱ期 DeLLphi-301 (NCT05060016)临床研究的结果，该试验评估了IMDELLTRA在接受铂类化疗后疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者(ES-SCLC)治疗后的效果。研究结果表明，IMDELLTRA 表现出 40% 的稳健客观缓解率(ORR)和 9.7 个月的中位缓解持续时间(DOR) 。中位总生存期(mOS)为14.3个月。

在有铂敏感性状态可评估的 69 例患者中，27 例铂类耐药 SCLC 患者的缓解率 ORR 为 52% ，42 例铂类敏感 SCLC 患者为 31%。Tarlatamab表现出了良好的抗肿瘤活性，相比较其他的二线治疗方案也没有额外的安全风险，这为小细胞肺癌未来的二线治疗方案提供了新的选择。

2024年 9 月 7 日至 10 日 IASLC 2024 世界肺癌大会在圣地亚哥会议中心召开，在本届2024年世界肺癌大会上研究者们公布了小细胞肺癌 SCLC 的 DLL3 靶向 BiTE 疗法新临床研究结果。 

雅各布・桑兹博士是丹娜法伯癌症研究所的胸部肿瘤内科医生，也是哈佛医学院的医学助理教授，他是专注于肺部筛查的非营利性医学协会 —— 拯救肺部协会的联合创始人兼主席。在本次世界肺癌大会上，他介绍了小细胞肺癌的塔拉妥单抗（Tarlatamab）的新临床进展。

在 DeLLphi-301 Ⅱ 期研究中，Tarlatamab在既往接受过治疗的 SCLC 患者中显示出持久的抗癌活性和可控的安全性。在初步分析中，未达到中位缓解持续时间(DOR)，总生存期(OS)数据不成熟。本文报告了 DeLLphi-301 研究长期随访的疗效和安全性结果。在接受一种铂类方案(± 检查点抑制剂)以及至少一种其他治疗线后复发的小细胞肺癌(SCLC)患者中评估剂量为 10mg 或 100mg 的塔拉妥单抗治疗效果(每两周一次)。主要疗效终点是经盲法独立中心审查、根据 RECIST 1.1 标准的客观缓解率（ORR）。

220 例患者接受了塔拉妥单抗治疗，总体而言，在较长时间随访的数据中，疗效结局的中位时间为 13.6 个月。对于 10mg 组（该剂量为后续试验所选择的剂量），客观缓解率为 40.4%，中位缓解持续时间无法估计。在数据截止时，40 名缓解者中有 19 名（47.5%）的缓解持续。10mg 组的中位无进展生存期为 4.3 个月，中位总生存期为 15.2 个月，Kaplan - Meier 估计 6 个月和 12 个月时的总生存率分别为 73.4% 和 56.7%。较长时间的随访显示，两个剂量组均无新的安全性信号。细胞因子释放综合征主要为 1 级或 2 级，未发生 4 级或 5 级事件，仍然是常见的不良事件。因治疗相关不良事件而停药的情况仍然很少(2.7%)。后续将提供更长时间随访的结果。

塔拉妥单抗在既往接受过治疗的小细胞肺癌患者中继续获得持续缓解和良好的长期生存结局。塔拉妥单抗显示出良好的获益风险状况，支持在既往接受过治疗的小细胞肺癌患者中使用。

在本次世界肺癌大会上由来自纽约大学珀尔穆特癌症中心的肿瘤内科医生和纽约大学格罗斯曼医学院的医学助理教授刘莎莉介绍了 1b 期、多中心、开放标签 DeLLphi-303 研究(NCT05361395)的安全性和有效性数据临床结果，该研究评估了 tarlatamab 联合 PD-L1 抑制剂作为化疗免疫治疗后 1LM 的效果。

完成 4-6 个周期的 1L 铂-依托泊苷和 PD-L1 抑制剂后未进展符合条件的 ES-SCLC 患者，在后一个化学免疫治疗周期开始后的 8 周内，患者接受 tarlatamab (10 mg IV Q2W)和 atezolizumab (阿替利珠单抗)(1680 mg IV Q4W)或 durvalumab(度伐利尤单抗) (1500 mg IV Q4W)直至进展。主要终点包括剂量限制性毒性(DLT)、治疗中出现的和治疗相关的 AE (TEAE、TRAE)。次要终点包括无进展生存期 (PFS) 、总生存期(OS)和疾病控制率 (DCR)。

数据截止 2024 年 5 月 31 日，88 名患者接受 tarlatamab 联合 atezolizumab 或 durvalumab 治疗。中位随访时间为 10.0 个月。未发生 DLT。常见的所有级别 TEAE 是细胞因子释放综合征、味觉障碍和疲劳。常见的TEAE 是低钠血症、中性粒细胞减少症和贫血。从开始 1L 化学免疫治疗到开始 1LM 维持治疗的中位时间为 3.6 个月。从 1LM 维持治疗开始，中位 PFS 为 5.6 个月，由于随访时间不足，中位 OS 不成熟。Kaplan-Meier 估计 9 个月时的 OS 为 88.9%，DCR 为 62.5% ，疾病控制的中位持续时间为 9.3 个月。

Tarlatamab 联合 PD-L1 抑制剂作为 1LM 在 ES-SCLC 患者中表现出可控的安全性、持久的疾病控制和显着的生存结局。未发现新的或意外的毒性。本研究支持正在进行的 3 期 DeLLphi-305 随机对照研究(NCT06211036)中进一步研究 tarlatamab 联合 PD-L1 抑制剂作为 1L维持治疗的治疗效果。

Delta 样配体 3(DLL3)在许多癌症中表达，包括肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)。局部晚期/转移性 LCNEC 患者预后较差（5 年生存率约为 5%），对有效治疗存在重大未满足需求。

BI 764532是勃林格殷格翰在研的一种 DLL3/CD3 IgG 样 T 细胞接合器，可同时与肿瘤细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3 结合，形成溶细胞突触，从而启动针对表达 DLL3 的肿瘤细胞的选择性 T 细胞介导的免疫反应。通过对表达δ样3（DLL3）分子的癌症细胞诱导免疫介导性杀伤，以SCLC为代表的神经内分泌肿瘤DLL3表达率高，是BI 764532的重要潜在目标。

NCT04429087 是一项正在进行的 BI 764532 I 期试验，用于局部晚期/转移性 DLL3 阳性小细胞肺癌、肺外神经内分泌癌或 LCNEC 患者。Ia 期的主要目标是确定大耐受剂量（MTD）和/或扩展 BI 764532 的推荐剂量。其他目标包括安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效。在本次世界肺癌大会上研究者们公布了 LCNEC 患者治疗后的临床数据。

BI 764532 分四种方案静脉给药，包括方案 A（固定剂量每 3 周一次）、方案 B1（固定剂量每周一次）、方案 B2 和方案 B3（步入剂量后达目标剂量），治疗持续至疾病进展等情况或长 36 个月。

截至 2024 年 2 月 21 日，168 例患者接受了 BI 764532，其中 32 例在治疗中。MTD 评估期间，6 例剂量限制性毒性发生于方案 A 和方案 B2 患者。14 例 LCNEC 患者接受治疗，多为男性，中位年龄 58 岁。患者治疗相关不良事件发生率为 86%/7%，常见的有 CRS、味觉障碍等。13 例可评估患者中，总缓解率 / 疾病控制率为 54%/77%，10 例接受≥90μg/kg 的患者为 70%/90%，中位 PFS 为 3.6 个月。BI 764532 在 LCNEC 患者中显示出良好疗效和安全性，活性剂量水平下 ORR 为 70%。

MK-6070(又名 HPN328)是三共和默沙东在研的一种靶向 DLL3 定向三特异性 T 细胞接合器，在进行针对高级别神经内分泌肿瘤患者（包括小细胞肺癌）的 1/2 期试验(NCT04471727)。在本次世界肺癌大会上研究者们分析有脑转移（BM）和无 BM 的小细胞肺癌患者在该试验中的特征和结果。患者接受 MK-6070 静脉给药，有特定条件的 BM 患者可入组，用 RECIST v1.1 确定客观缓解率（ORR），改良 RECIST v1.1 评估颅外反应（EC-ORR）。

截至 2024 年 2 月 9 日，有 49 例小细胞肺癌（SCLC）患者在 MK-6070 的低有效剂量≥1.215mg 下接受治疗。患者中位年龄为 64 岁，所有患者的 ECOG PS 为 0 - 1。既往治疗的中位数为 2（范围为 1 - 6），其中 100% 的患者接受过既往铂类治疗，47 例（96%）接受过既往抗 PD1/PD - L1 治疗。28 例（57%）患者有脑转移（BM）病史，21 例（43%）没有 BM 病史。有 BM 病史的患者更有可能既往接受过脑放疗（BM 患者中占 96%，无 BM 患者中占 19%）；除此之外，有 BM 的患者的基线特征与没有 BM 的患者相似。

有 BM 患者的客观缓解率（ORR 为 37%[95% CI，19 - 58] 且有 1 例完全缓解，颅外反应客观缓解率 EC - ORR 为 52%[95% CI，32 - 71]）和疾病控制率（DCR 为 78%[95% CI，58 - 91]）高于无 BM 的患者（ORR 和 EC - ORR 为 19%[95% CI，5 - 42]，DCR 为 48%[95% CI，26 - 70]）。28 例 BM 患者中有 9 例（32%）发生中枢神经系统（CNS）进展事件，而在没有 BM 的患者中未观察到此类事件。4 例患者获得颅外部分缓解（EC - PR）但出现 CNS 进展，这些患者接受了进行性 BM 的放疗，中位研究时间为 6.2 个月。14 名脑非目标病变（NTL）患者中有 2 名确认了脑 NTL 反应。两组之间的治疗相关不良事件（TRAE）相似，包括细胞因子释放综合征（CRS，有 BM 的患者中占 64%，无 BM 的患者中占 57%）。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）仅发生在有 BM 的患者中，ICANS 在 3 例患者中为 G1 级，在 1 例患者中为 G2 级。

MK-6070 在小细胞肺癌患者包括 BM 患者中显示出有希望的疗效，试验正在进行，后续将提供更新数据。

关于IASLC ：IASLC 目前已成为致力于研究和根除肺癌和其他胸部恶性肿瘤的全球网络。自 1974 年成立以来，该协会的会员已发展到来自 100 多个国家/地区各个学科的 10,000 多名肺癌和胸癌专家。IASLC 的年度世界肺癌大会通过为来自世界各地的行业领导者、专家和有远见的人提供分享前沿研究、合作和网络的平台，在促进这一进步方面发挥了不可或缺的作用。