丁苯酞——继青蒿素和双环醇之后，中国第三个拥有自主知识产权的国家1类新药；中国脑血管领域国产创新药；石药集团旗下大单品，2020年销量已超60亿元……

　　临床研究结果表明，丁苯酞对轻、中度急性缺血性脑卒中有显著改善作用，可促进患者功能恢复。1999年，石药集团以当时的“天价”5000万元，从中国医学科学院买下了丁苯酞的专利。2005年，丁苯酞软胶囊在中国获批上市，商品名为恩必普，用于缺血性脑卒中的治疗。2010年丁苯酞氯化钠注射液获批生产，新剂型的成功上市为市场又添活力。

　　长久以来，丁苯酞这块“大蛋糕”被石药牢牢握在手中，尚未有其他企业能够分食。丁苯酞这款重磅产品的“攻防之战”为何如此艰辛，以及何时会有突破口，备受业界瞩目。

　　9月27日，复星医药发布公告，其控股子公司锦州奥鸿药业的SBK010口服溶液的药品注册申请于近日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。据业内人士深扒，SBK010对照药是商品名为恩必普的丁苯酞软胶囊，该产品成分即丁苯酞。而为何将软胶囊改成口服溶液，可能的原因有：便于脑卒中患者吞咽、生物利用度更好、生产工艺更便利等。

　　奥鸿药业试图在丁苯酞的防线上打开一个缺口，这让大家看到了另一种迂回战术的可能性。但这个策略能否从石药的“严防死守”中突围呢？

　　为了守住丁苯酞市场，石药布置了包括原料药、相同药品名称仿制药、改良型新药多道防线。在原料药方面，由于丁苯酞没有化合物专利，该防线很快被突破。而相同药品名称仿制药防线则是攻防主战场。丁苯酞氯化钠注射液，石药使用专利诉讼、行政诉讼、参比制剂三套“组合拳”应对来自丽珠集团的强势进攻。

　　2017年5月，丽珠在没有参比制剂的情况下，提交了丁苯酞氯化钠注射液上市申请。石药也快速应对，专利诉讼和行政诉讼左右开工同时进行。在多次来回拉扯中，石药虽然在专利诉讼中失败了，但2021年12月，在行政诉讼上成功打败丽珠，理由是仿制他人专利药品需在专利期届满两年内提出，而广东局这个受理专利到期还有5年，丽珠抢跑了。于是丽珠必须撤回老的受理号，而随着新的药品注册管理办法实施，丽珠失去了不用参比制剂就申报仿制药的机会。

　　仿制药参比制剂是石药除了专利和行政诉讼外的必杀技。2022年8月，国家药监局关于发布仿制药参比制剂目录（第五十七批）的通告，国内创新药几乎一网打尽，恒瑞医药的甲磺酸阿帕替尼、马来酸吡咯替尼片，贝达药业的盐酸埃克替尼片，丽珠集团的艾普拉唑肠溶片等都成了参比制剂。也就是说，这些药物都可以仿制了，而石药的丁苯酞（氯化钠注射液和软胶囊）属于漏网之鱼，甚至直到现在也没被列为参比制剂。

　　按照新的注册法规，没有参比制剂其他药企就无法仿制。不过即便如此，仍有药企不放弃。为了抢时间，生物等效性（BE）试验可以先做，只要参比制剂一公布，这些药企就可以很快提交仿制药上市申请。但参比制剂何时能确定还是一个大问题。从目前态势看，石药在相同药品名仿制主战场上防守堪称完美。

　　改良型新药这道防线也非常稳固。没有参比制剂，南京优科干脆做了一个me-better的丁苯酞注射液。2017年3月，优科按2.2类改良型新药提交丁苯酞注射液临床申请，2020年完成BE试验，2020年6月报产。本以为胜利在望，但在2021年12月，优科收到通知件，受理号不批准，始终也没能打破石药的防线。前车之鉴，后事之师。优科的牺牲警醒了走在同样道路上的几家企业，得知此路不通，所以也未开展临床试验。至此，石药暗中狙击成功。

　　与此同时，针对丁苯酞软胶囊，药企们也在默默发力进行改良。2022年11月1日，成都施贝康按2.2类提交了SBK010口服溶液临床申请。由于产品名为代号，起初并未引起关注，直到2023年8月临床试验信息通过,对照药为丁苯酞软胶囊，大家才意识到这个迂回战术。后来成都施贝康将SBK010口服溶液出售给复星医药子公司锦州奥鸿药业，这才有了上文提及的奥鸿药业SBK010口服溶液药品注册申请于近日获NMPA受理。

　　SBK010口服溶液以2.2类改良新药进行上市申请的高明之处在于，无需等待参比制剂公开就能开展研究，也不需要大临床。当然，风险也是并存的：

　　1）CDE是否认可口服溶液和软胶囊的BE试验一致性数据，尚未可知；

　　2）口服溶液是否也会落入石药的专利范围，要看石药的下一步动作。根据中国上市药品专利信息登记平台，虽然恩必普的药物专利以及一个组合物工艺专利已于2023年到期。但恩必普还有一个名为“一种丁苯酞药物组合物及其制备方法”专利，有效期限到2032年6月。该专利包含了“化学药品含活性成分的药物组合专利”以及“化学药品的医药用途专利”，其中，前者杀伤力大，当中除了丁苯酞外的成分既会让仿制者大伤脑筋，也会让他们付出相当大的财力成本，甚至是时间成本。

　　3）即使产品成功获批，销售阻力也很大，医保准入、医院市场开发都是难关。

　　综上，恩必普市场的防守可谓“滴水不漏”。目前看来，策略还是以相同药品名称仿制药申请上市，多家过评以后纳入集采，通过集采助力抢市场。但就目前这个尴尬局面来看，在丁苯酞参比制剂出现之前，基本上不会有仿制药出现。而参比制剂目录修改是一项比较大的工程。另外，在参比制剂出来之后，仿制药企业还要做评审，一致性评价和上市申请等等，这些流程加起来时间得超过2年。因此，恩必普在短期内应该还是难以“破防”的，至于能维持这个局面多久，需要每年具体分析。毕竟，世事多变，方法也总比困难多。