索托拉西布结合攻击KRas突变胰腺癌

胰腺导管腺癌通常在发展到晚期之前未被发现，是一种致命的癌症。KRas突变胰腺癌是常见的类型之一。目前，这种类型的癌症还没有有效的治疗方法，因为它对大多数临床药物都有耐药性。然而研究结果表明，KRas突变型PDAC细胞依赖于巨胞饮作用来吸收细胞外液，主要是人血清白蛋白，以获得营养和生长。KRas突变型肿瘤也过表达叶酸受体，这种受体长期以来被用作治疗其他类型癌症的治疗靶点。

近日，一组来自中国的研究人员开发了一种基于FR靶向、微胞饮作用介导的生物结合物，可以攻击KRas突变胰腺癌。这项研究于2022年4月在网上公布，并发表在《药物分析杂志》第12卷第2期。

胰腺肿瘤在肿瘤微环境中缺氧条件下生长，在这种状态下对细胞毒性药物更具抵抗力。因此，我们选择了力达霉素，它在缺氧环境中比正常肿瘤微环境中的细胞毒性更强。力达霉素的细胞毒性行为可归因于其重要成分活性烯二炔。

研究小组采用了三个主要步骤，包括DNA重组、化学结合和分子重组，来开发一种由四个不同部分组成的FR指导的、巨胞饮增强的多功能生物结合物:叶酸、人血清白蛋白、力达霉素载脂蛋白和AE，联合称为FHSALDPAE。

接下来检查了索托拉西布对不同类型的胰腺癌细胞系和含有KRasPDAC的无胸腺小鼠的疗效。他们发现FHSALDP对FRs具有很高的结合效率，表明它主要通过巨胞饮作用被KRas胰腺肿瘤所吸收。在肿瘤内也显示出足够的生物分布和长期的定位。

还发现索托拉西布具有高度的细胞毒性，能够在不同类型的胰腺细胞系中诱导细胞凋亡。此外，它对抑制无胸腺小鼠Aspc1胰腺癌异种移植瘤的生长非常有效。我们的FR导向、巨胞饮增强和高度细胞毒性的整合策略可用于开发能够有效地靶向KRas突变胰腺癌的药物。这种生物结合物的发展是改善KRas突变型胰腺肿瘤患者预后的重要一步。