药物概述

恩曲替尼（Entrectinib）是一种口服、高选择性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由罗氏公司开发，于2019年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。它主要针对携带NTRK基因融合的实体瘤及ROS1阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），是被批准用于治疗泛瘤种（tumor-agnostic）的靶向药物之一。其独特的作用机制和广泛的临床适用性，使其成为精准医学领域的重要突破。

作用机制：精准抑制驱动基因

恩曲替尼的疗效已在多项关键临床试验中得到验证，包括ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究。综合分析显示：

NTRK融合阳性实体瘤

在54例NTRK融合阳性患者中，客观缓解率（ORR）为57%，其中7.4%达到完全缓解（CR），中位持续缓解时间（DoR）为10个月。对于基线存在脑转移的患者，颅内ORR高达54.5%。

ROS1阳性NSCLC

在161例ROS1阳性NSCLC患者中，ORR为67.1%，中位无进展生存期（PFS）为15.7个月，且对脑转移患者同样有效（颅内ORR为62.5%）。

长期生存获益

研究显示，恩曲替尼治疗NTRK融合患者的3年总生存（OS）率为71%，显著优于传统化疗。

副作用及管理策略

恩曲替尼的耐受性总体良好，但部分患者可能出现以下不良反应：

常见副作用（发生率＞20%）

神经系统：头晕（43%）、味觉障碍（28%）、周围神经病变（10%）；

消化系统：便秘（29%）、腹泻（22%）；

全身症状：疲劳（37%）、体重增加（21%）；

其他：水肿（23%）、贫血（18%）。

严重副作用（需密切监测）

中枢神经系统影响：认知障碍（3%）、情绪异常（如抑郁）、癫痫（罕见）；

肝毒性：转氨酶升高（ALT/AST升高占8%）；

QT间期延长：发生率约3%，可能诱发心律失常；

视力障碍：视物模糊或光敏感（5%）。

处理建议

剂量调整：根据不良反应分级调整剂量（如从600mg/d减至400mg/d）；

对症治疗：使用抗组胺药缓解皮疹，利尿剂管理水肿；

停药指征：出现4级肝损伤或不可逆的神经毒性需停药。

用药注意事项

基因检测先行

恩曲替尼仅适用于NTRK或ROS1阳性患者，治疗前需通过RNA测序或FISH确认融合状态。

药物相互作用

CYP3A4抑制剂（如酮康唑）：可能增加恩曲替尼血药浓度，需减少剂量；

CYP3A4诱导剂（如利福平）：可能降低疗效，避免联用。

特殊人群用药

孕妇：具有胚胎毒性，需严格避孕；

肝肾功能不全：中重度肝功能不全者需减量。

耐药机制与应对策略

尽管恩曲替尼疗效显著，但耐药问题仍不可避免。研究显示，耐药主要与以下机制相关：

激酶结构域突变

NTRK耐药突变：如TRKA G595R、TRKC G623R；

ROS1耐药突变：如ROS1 G2032R、D2033N。

旁路信号激活

部分患者出现MET扩增或KRAS突变，导致旁路信号通路代偿性激活。

临床应对方案

新一代抑制剂：如针对TRK耐药突变的Selitrectinib（LOXO-195）；

联合治疗：如恩曲替尼联合MEK抑制剂，以克服旁路激活；

再活检指导治疗：耐药后需重新检测基因变异，制定个体化方案。

未来展望

恩曲替尼的上市标志着“异病同治”理念的落地，其泛瘤种适应症为罕见突变患者提供了生存机会。目前，多项研究正在探索其与免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的联合疗效。此外，针对儿童实体瘤的临床试验（如STARTRK-NG）已显示出初步积极结果。

然而，如何优化耐药后的治疗策略、降低长期用药毒性仍是未来研究的重点。随着基因检测技术的普及和药物研发的进步，恩曲替尼有望在更多瘤种中改写治疗格局。

总结

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