洛匹那韦作为主要的活性成分通过抑制HIV病毒复制过程中必需的蛋白酶，减少病毒在体内的传播和复制；低剂量的利托那韦在复合制剂中可以增加洛匹那韦在血液中的浓度，加强其抗HIV的作用。

药品称呼

通用名：洛匹那韦利托那韦片

商品名：克力芝

全部名称：洛匹那韦利托那韦片，克力芝，Lopinavir and Ritonavir Tablets，Aluvia

禁忌

本品禁用于已知对洛匹那韦、利托那韦或者任何辅料过敏的患者。

本品不能与那些主要依赖CYP3A清除且其血药浓度升高会引起严重和/或致命不良事件的药物同时用药。

贮藏

室温保存（低于30°C）。放置在儿童取不到的地方。

作用机制

洛匹那韦可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。

体外抗病毒活性洛匹那韦对于实验室HIV链和临床的HIV分离毒株分别在急性感染的淋巴母细胞系和外周血淋巴细胞显示出体外抗病毒活性。在不加人血清的情况下，洛匹那韦对五种不同HIV-1实验室毒株的50%有效浓度（EC50）在10-27 nM (0.006-0.017 μg/mL, 1μg/mL=1.6μM)之间，对几种临床分离毒株的50%有效浓度在4--11 nM (0.003-0.007 μg/mL)之间（n=6）。在含50%人血清时，洛匹那韦对这五种实验室毒株的平均EC50为65-289 nM (0.04-0.18μg/mL)， 升高了7至11倍。洛匹那韦与其它蛋白酶抑制剂或逆转录酶抑制剂的联合用药活性研究尚在继续进行当中。

安全与疗效

为探讨克力芝在艾滋病病毒(HIV)感染妊娠妇女中抗病毒治疗(ART)的效果和安全性。采集接受基于克力芝的三联抗病毒治疗的HIV感染妊娠妇女的临床资料，分析ART的疗效与安全性。结果：210例HIV感染孕妇基线时CD4~+T淋巴细胞(简称CD4细胞)计数为(365±171)个/μL，治疗24周时CD4细胞计数为(522±198)个/μL，治疗48周时CD4细胞计数为(546±203)个/μL,与基线相比差异有统计学意义(P均0.05)；病毒载量检测不到者所占的比例在基线，24周和48周时分别为12.4%，91.0%和96.7%，与基线相比差异有统计学意义(P均0.05)；胃肠道反应，贫血和血脂异常发生率分别为16.2%，12.4%和7.6%，无严重不良反应发生。结论：基于克力芝的三联抗病毒治疗对于HIV感染孕妇疗效显著，安全性良好，可在HIV感染妊娠妇女中进一步推广成分

本品主要成分为洛匹那韦，利托那韦。

性状

本品为椭圆形红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

适应症

本品适用于与其它抗反转录病毒药物联合用药，治疗成人和2岁以上儿童的人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）感染。有关洛匹那韦利托那韦的用药经验主要来自于未接受过抗反转录病毒药物治疗的患者。已接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者数据非常有限。在洛匹那韦利托那韦治疗失败的情况下对患者进行补救治疗的数据也非常有限。已接受过蛋白酶抑制剂治疗的HIV-1感染者是否选择本品治疗主要取决于两个因素，即患者个体的病毒耐药检测结果及其治疗史。

规格

每片含洛匹那韦200mg，利托那韦50mg。

用法用量

应由对治疗HIV感染有临床经验的医生开具本品处方。本品应该整片吞咽，不能咀嚼、掰开或压碎。

1、成人和青少年：本品的推荐剂量为400/100mg（2片），每日两次。可以与食物同服或不与食物同服。对于成年患者，出于对患者管理的考虑，需要按每日一次的方式服药时，本品的给药剂量可以为800/200mg（4片），每日一次，可以与食物同服或不与食物同服。每日一次的用药方法应限于仅有极少蛋白酶抑制剂（PI）相关性突变的成年患者中（即，小于3种PI突变，且与临床试验结果一致，对于人群的详细描述参见【药理毒理】），同时应考虑到与每日两次的推荐标准用药方法相比，每日一次用药对病毒的持续抑制作用较弱（参见【药理毒理】），发生腹泻的风险会增加（参见【不良反应】）。

2、儿童（2岁及2岁以上）：本品的推荐剂量400/100mg（2片），每日两次，可以用于体重大于等于40kg的儿童或体表面积。

大于1.4m2的儿童。对于体重小于40kg或者BSA在0.6和1.4m2之间并且可以吞服药片的儿童，用药剂量请参考本品100/25mg的用法用量。每日一次的用药方法未在儿童患者中得到验证。

3、儿童（2岁以下）：由于缺乏足够的安全性和有效性数据，故不推荐2岁以下的儿童服用本品。

4、肝功能不全：在伴有轻至中度肝功能不全的患者中，洛匹那韦的暴露剂量约增加30％，但该增加量与临床治疗无明确的相关性。目前尚未有伴重度肝功能不全患者的数据，这些患者不应该使用本品。

5、肾功能不全：因为洛匹那韦和利托那韦经肾脏的清除率微乎其微，所以肾功能不全的患者不会发生血药浓度升高。由于洛匹那韦和利托那韦均具有很强的蛋白结合能力，因此血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除。

不良反应

临床试验期间与本品治疗相关的最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐、高甘油三酯血症和高胆固醇血症。每日一次服用本品的患者发生腹泻的风险可能较大。腹泻、恶心和呕吐在治疗开始的时候就可能出现，高甘油三酯血症和高胆固醇血症可能会稍后出现。在II-IV期试验中，有7％的受试者因在治疗中出现不良事件而导致提前退出研究。

在接受利托那韦和吸入或鼻内使用丙酸氟替卡松的患者中有发生库欣氏综合征的报告；使用通过P4503A代谢的其它皮质激素（布地奈德）也可能出现这种情况（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。在应用蛋白酶抑制剂，特别是与核苷类反转录酶抑制剂联合用药时会有肌酸磷酸激酶（CPK）增高，肌痛、肌炎和横纹肌溶解（罕见）的报告。联合抗反转录病毒药物治疗的HIV患者会出现身体脂肪的再分布（脂营养不良），包括外周和面部皮下脂肪减少、腹内和内脏脂肪增多、乳房肥大和颈背面脂肪积聚（水牛背）。联合抗反转录病毒药物治疗可出现代谢异常，比如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、胰岛素抵抗、高血糖症和高乳酸血症（参见【注意事项】）。在开始联合抗反转录病毒药物治疗（CART）时已处于严重免疫缺陷状态的艾滋病患者，可能会出现无症状感染或者残留机会感染所引起的炎症反应（参见【注意事项】）。曾有报告发生骨坏死的病例，特别是存在有公认的风险因素的患者、晚期艾滋病患者或长期接受联合抗反转录病毒药物治疗（CART）的患者。其发生频率尚不明（参见【注意事项】）。

禁忌

本品禁用于已知对洛匹那韦、利托那韦或者任何辅料过敏的患者。本品不能与那些主要依赖CYP3A清除且其血药浓度升高引起严重和/或致命不良事件的药物同时用药。这些药物列在下表1中：表1：禁止与本品合用的药物TABLEcellSpacing=0cellPadding=0border=1TBODYTRTDvAlign=topwidth=163药物类别TDvAlign=topwidth=405该类药物中禁止与本品合用的药物TRTDvAlign=topwidth=163抗组胺药物TDvAlign=topwidth=405阿司咪唑，特非那定TRTDvAlign=topwidth=163麦角衍生物TDvAlign=topwidth=405二氢麦角胺，麦角新碱，麦角胺，甲基麦角新碱TRTDvAlign=topwidth=163胃肠动力药TDvAlign=topwidth=405西沙必利TRTDvAlign=topwidth=163精神抑制药物TDvAlign=topwidth=405匹莫齐特TRTDvAlign=topwidth=163苯并二氮杂卓类TDvAlign=topwidth=405咪达唑仑，三唑仑

注意事项

1、合并有并发症的患者：

（1）肝功能不全：本品在有严重肝脏疾病患者中使用的安全性和有效性尚未确定。重度肝功能不全的患者禁用本品。同时应用抗反转录病毒药物联合治疗的慢性乙肝或丙肝患者发生严重和潜在致命性肝脏不良反应的危险性会增加。如果乙肝或丙肝患者同时合并抗病毒药物治疗，用药时请参阅这些药物的相关产品信息。

原有肝功能损害(包括慢性肝炎)的患者，其在进行抗反转录病毒药物联合治疗的过程中发生肝功能异常的危险性会升高，应根据经验对这类患者用药期间的肝功能状态进行监测。如果有证据表明这类患者的肝脏疾病恶化，应考虑中断或终止治疗。

曾有HIV-1单独感染者和接触病毒后进行暴露后预防的个体在开始接受洛匹那韦/利托那韦与其他抗反转录病毒药物联合治疗后7天即出现转氨酶水平升高，伴随或不伴随胆红素水平升高的报告。有些病例的肝功能损害严重。在开始洛匹那韦/利托那韦治疗前要进行适当的实验室检测，在治疗期间还应进行密切监测。

（2）肾功能不全：因为洛匹那韦和利托那韦经肾脏的清除率微乎其微，因此肾功能不全的患者不会发生血药浓度升高。由于洛匹那韦和利托那韦均具有很强的蛋白结合能力，因此血液透析或腹膜透析不会显著影响其清除。

（3）血友病：曾有A型或B型血友病患者接受蛋白酶抑制剂治疗时发生出血增多的报告，包括自发性皮肤血肿和关节积血。有些患者接受了额外的Ⅷ因子治疗。报告病例中一半以上继续或重新使用蛋白酶抑制剂进行治疗。虽然引起出血的作用机理尚未阐明，但蛋白酶抑制剂治疗与出血之间的因果关系已引起了关注。因此，应当意识到在血友病患者中使用蛋白酶抑制剂有增加出血的可能。

（4）脂质升高：应用本品治疗有时可引起总胆固醇和甘油三酯浓度较大幅度升高。在开始用本品治疗前以及治疗过程中应定期检测甘油三酯和胆固醇水平。对于甘油三酯和胆固醇基础水平较高以及有血脂异常病史的患者，用药时应特别谨慎。可以通过适当的临床措施对血脂异常进行处理。

（5）胰腺炎：在接受本品治疗的患者中有发生胰腺炎的报告，也有一些患者发生了高甘油三酯血症。绝大多数报告病例中，患者系既往有胰腺炎罹患病史和/或与其它可引发胰腺炎的药物进行合并治疗。甘油三酯显著升高是发生胰腺炎的一个危险因素。中晚期艾滋病患者可能会有甘油三酯升高和发生胰腺炎的危险。如果出现临床症状(恶心、呕吐和腹痛)或者实验室检查异常(如血清脂肪酶或淀粉酶升高)，应考虑发生胰腺炎的可能。应对出现这些症状或体征的患者进行评估，如果诊断为胰腺炎，应暂时停止本品的治疗。

（6）高血糖：在接受蛋白酶抑制剂治疗的患者中有新发糖尿病、高血糖症或原有糖尿病加重的病例报告。其中一些高血糖症患者病情严重，甚至还会发生酮症酸中毒。多数患者临床病症复杂，其中部分患者还需要接受药物治疗，而这些药物本身也与糖尿病或者高血糖症的发生有关。

（7）脂肪再分布和代谢紊乱：接受联合抗反转录病毒药物治疗的HIV患者会出现身体脂肪的再分布(脂代谢障碍)。对于这些不良事件的长期后果目前尚不明确。对作用机制的了解也并不全面。有假设认为，内脏脂肪瘤样变与蛋白酶抑制剂(PIs)、脂代谢障碍和核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)之间存在关联。脂代谢障碍的高危险性主要取决于个体因素如年龄较大、药物相关因素如长期接受抗反转录病毒药物治疗和代谢紊乱等。临床检查过程中应对脂肪的再分布进行评估。应该考虑进行空腹血脂和血糖的测定。可以通过适当的临床措施对血脂异常进行处理。

（8）免疫重建综合征：在开始联合抗反转录病毒药物治疗(CART)时已处于严重免疫缺陷状态的艾滋病患者，可能会出现无症状感染或者残留机会感染所引起的炎症反应并导致严重的临床状况或使当前症状加重。通常情况下，这种反应会在开始CART后的几周或几个月内出现。相关病例有巨细胞病毒视网膜炎、全身性和/或局部性分枝杆菌感染以及肺孢子菌肺炎。对所有的炎症症状均应进行评估并在必要时采取治疗措施。

（9）骨坏死：虽然骨坏死的病因有多种因素(包括使用皮质类固醇、饮酒、严重的免疫抑制反应、体重指数较高等)，但是在中晚期艾滋病患者和/或长期接受联合抗反转录病毒药物治疗(CART)的患者中发生骨坏死的病例尤其多见。应该告知患者，如果出现关节疼痛、关节僵硬或者行动困难时，应去医生处诊治。

（10）PR间期延长：一些健康成人受试者服用洛匹那韦利托那韦后出现轻度的无症状性PR间期延长。如患者存在结构性心脏疾病和原有传导系统异常或者接受可引起PR间期延长的药物(如维拉帕米或阿扎那韦)，则在接受洛匹那韦利托那韦后有罕见报道发生2度或3度房室传导阻滞。本品在这类患者中使用时应当谨慎。

2、药物相互作用：

本品含有洛匹那韦和利托那韦，二者都是细胞色素P450异构体CYP3A的抑制剂。本品很可能会增加主要通过CYP3A进行代谢的药物血药浓度。在合并应用本品的治疗过程中会导致这类药物的血药浓度升高或治疗作用延长及导致不良事件的发生。不能伴随给予秋水仙碱，尤其是在肾或肝功能损害患者中。不建议本品与以下药物合并给药：

-他达拉非(适用于治疗肺动脉高血压)

-不推荐骨关节感染患者使用夫西地酸

-沙美特罗

-利伐沙班

不推荐本品与阿托伐他汀联合用药。若必须使用阿托伐他汀，则应用最小剂量的阿托伐他汀且作好安全性监测。如洛匹那韦利托那韦与罗舒伐他汀合并应用时必须谨慎且应减少联合用药的剂量。如果患者有接受HMG-CoA还原酶抑制剂治疗的适应症，推荐使用普伐他汀或氟伐他汀这两种药物。PDE5抑制剂：在接受本品治疗的患者中，应用西地那非和他达拉非治疗勃起功能障碍时，应该特别谨慎。这些药物和本品合用时被认为可导致这些药物浓度连续增加，从而增加例如低血压、晕厥、视觉改变和勃起时间延长等不良事件。伐地那非禁止与本品合用。西地那非用于治疗肺动脉高压时禁止与本品合用。在联合应用本品和可诱导QT间期延长的药物如氯苯那敏、奎尼丁、红霉素、克拉霉素时要特别谨慎。本品会增加联用药物的血药浓度并可能进而导致药物相关的心脏不良事件增多。在临床前研究中有与本品联合用药而引发心脏不良事件的报告；因此目前不能排除本品具有潜在的心脏效应。不推荐本品与利福平联合用药。利福平与本品联合用药后会显著降低洛匹那韦的血药浓度并进而影响洛匹那韦的治疗效果。增加本品的用药剂量可以使洛匹那韦利托那韦达到适宜的治疗水平，但同时也有增加患者肝脏和胃肠道毒副作用的危险。因此除非绝对必要，否则应避免本品与利福平联合用药。

3、其它：本品并不能治愈HIV感染或艾滋病(AIDS)。本品不能降低艾滋病病毒通过性接触或血液传染给他人的危险性。应采取适当的预防措施。接受本品治疗的患者仍可能被感染或者出现与HIV和AIDS有关的其它疾病。除非确定潜在治疗作用大于发生全身性糖皮质激素效应的危险性，包括库兴氏综合征和肾上腺抑制，否则不推荐本品与通过CYP3A4代谢的药物氟替卡松或者其它糖皮质激素联合应用。

4、对驾驶和操作机器能力的影响：虽然未证实本品对驾驶和操作机器能力有影响，应告知患者曾有服用本品过程中发生恶心的报道。

5、孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇服用本品的安全性数据尚未建立。动物实验证明本品具有生殖毒性。对人类的潜在危险尚未知。除非必要，孕妇应避免应用本品。大鼠研究显示，洛匹那韦可以通过乳汁分泌。洛匹那韦是否可通过人类乳汁分泌尚不清楚。感染HIV的产妇不应母乳喂养婴儿，以避免出生后的HIV传播。

6、儿童用药：由于缺乏足够的安全性和有效性数据，故不推荐2岁以下的儿童服用本品。

7、药物过量：迄今为止，患者使用本品急性过量的事件极少见。在实验犬中观察到的不良临床症状包括流涎、呕吐和腹泻/大便异常。在小鼠、大鼠或实验犬中观察到的毒性反应包括活动减少、共济失调、消瘦、脱水和震颤。

本品过量没有特效解毒剂。本品过量的处理应采取包括监测生命指征和观察患者临床症状在内的一般支持性治疗措施。如有指征，可通过呕吐或洗胃清除未吸收的药物活性成份。还可使用活性炭辅助清除未吸收的药物。因为本品的蛋白结合率很高，透析可能无助于大量清除药物。

药物相互作用

本品中含有洛匹那韦和利托那韦，二者都是细胞色素P450异构体CYP3A的体外抑制剂。本品与主要通过CYP3A进行代谢的药物联合应用时可能会增加这些药物的血药浓度，并进而导致药物作用时间延长和增加不良反应的发生。在临床用药浓度范围内，本品不会抑制CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6或CYP1A2的活性。已经证明本品在体内能够诱导其自身代谢，并且可以增加一些药物的生物转化，这些药物通过细胞色素P450酶系（包括CYP2C9和CYP2C19）和与葡萄糖醛酸结合进行代谢。这有可能降低这类合用药物的血药浓度并进而影响到药物的疗效。禁止联合使用已知存在明显相互作用和会引起严重不良事件发生的药物。除非有特殊说明，否则所有药物相互作用研究均应用的是洛匹那韦利托那韦软胶囊，洛匹那韦软胶囊的暴露量较200/50mg片剂约低20％。

药理作用

本品为洛匹那韦与利托那韦组成的复方制剂。洛匹那韦是一种HIV蛋白酶抑制剂，可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒；利托那韦是一种针对HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂，通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体，导致生成非成熟形态的HIV颗粒，从而无法启动新的感染周期。利托那韦可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而产生更高的洛匹那韦浓度。

1、抗病毒活性：

分别在急性感染的淋巴母细胞系和外周血淋巴细胞中检测了洛匹那韦对实验室HIV株和临床HIV分离病毒株的抗病毒活性。在不加人血清的情况下，洛匹那韦对五种不同HIV-1亚型B的实验室病毒株的50%有效浓度（EC50）在10~27nM(0.006~0.017μg/mL,1μg/mL=1.6μM)之间，对几种临床分离毒株的50%有效浓度在4~11nM(0.003~0.007μg/mL)之间（n=6）。在含50%人血清时，洛匹那韦对这五种实验室毒株的EC50平均为65~289nM(0.04~0.18μg/mL)，相当于减弱了7-11倍。与洛匹那韦联合用药的体外抗病毒药物活性研究显示，洛匹那韦与奈非那韦联合应用会增加拮抗作用，与安泼那韦、阿扎那韦、茚地那韦、沙奎那韦和替拉那韦联合应用会增加协同作用。洛匹那韦对三种不同HIV-2病毒株的EC50值在12~180nM(0.008~113μg/mL)之间。

2、耐药性：

已在体外筛选出了对洛匹那韦敏感性下降的HIV-1分离株。利托那韦的存在似乎不影响对洛匹那韦耐药病毒株的体外筛选。

目前尚未确定未接受过抗反转录病毒治疗的患者对本品耐药性的选择作用。在一项III期研究中，包括653例未接受过抗反转录病毒治疗的患者，在第24、32、40和/或48周时血浆HIV载量大于400拷贝/mL的患者，对其血浆病毒分离株进行分析。37例经洛匹那韦/利托那韦治疗的可评价患者中，未发现对洛匹那韦/利托那韦产生耐药的证据(0%)。未接受过抗反转录病毒治疗的儿童患者中，洛匹那韦/利托那韦耐药性的选择作用与成年人中的情况似乎是一致的。

在洛匹那韦/利托那韦治疗之前接受过其他蛋白酶抑制剂治疗的患者中，曾有发生对洛匹那韦/利托那韦的耐药。在一项有227名未接受过抗反转录病毒治疗和接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者参加的II期试验中，用洛匹那韦/利托那韦治疗12~100周后其体内病毒RNA可定量（>400拷贝/mL）的23名患者中，有4名患者的分离株对洛匹那韦的敏感性与相应基线病毒分离株相比显著下降。这些患者中有3名以前接受过蛋白酶抑制剂单药（茚地那韦、奈非那韦或沙奎那韦）治疗，1名接受过多个蛋白酶抑制剂（茚地那韦、利托那韦和沙奎那韦）治疗。在接受洛匹那韦/利托那韦治疗前，4名患者都有四处以上与蛋白酶抑制剂耐药性有关的突变。出现病毒学反弹后，这些患者的分离毒株的突变点均增多，其中一些与蛋白酶抑制剂耐药性有关。但是目前尚无充分的数据对洛匹那韦/利托那韦治疗患者中分离的病毒株中与洛匹那韦有关的突变模式进行鉴定。目前正在对这些突变模式进行研究。

3、交叉耐药性-临床前研究：

在HIV蛋白酶抑制剂中观察到了不同程度的交叉耐药性。有关在洛匹那韦/利托那韦治疗过程中对洛匹那韦敏感性下降的病毒交叉耐药性的资料很有限。研究者对早先使用过单一蛋白酶抑制剂的患者的临床分离株进行了洛匹那韦体外活性测定。对奈非那韦（n=13）和沙奎那韦（n=4）敏感性下降4倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性下降倍数低于4倍。对茚地那韦（n=16）和利托那韦（n=3）敏感性下降4倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性分别下降了5.7和8.3倍。以前接受过两个或更多蛋白酶抑制剂治疗的患者的分离株对洛匹那韦的敏感性下降程度更大，如下所述。

4、临床研究-已接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者应用洛匹那韦/利托那韦的抗病毒活性：

通过分析接受过洛匹那韦/利托那韦治疗的患者对洛匹那韦/利托那韦的病毒学应答，与基线病毒基因型（三项研究）和基线病毒表型（一项研究）相比较，评价了洛匹那韦体外敏感性降低的临床意义。洛匹那韦/利托那韦的病毒学反应受基线时蛋白酶中出现的以下三个或更多氨基酸替换的影响：L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T和I84V。下表给出根据研究888和765（参见【适应症】和【用法用量】）以及研究957（见下表）中基线时上述蛋白酶抑制剂耐药性突变数目确定的48周的病毒学应答（HIVRNA＜400拷贝/mL）。对于出现三个或更多上述氨基酸替换的成人患者不推荐一日一次的用法用量。

毒理作用

1、遗传毒性：

洛匹那韦和利托那韦Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：

洛匹那韦和利托那韦以2：1比例联合给药时，10/5、30/15或100/50mg/kg/日的剂量下均未见对雄性和雌性大鼠生育力的影响。根据AUC测定值，100/50mg/kg/日剂量下雄性和雌性大鼠洛匹那韦和利托那韦暴露量约分别为人在推荐治疗剂量（400/100mg、每日2次）下暴露量的0.7倍和1.8倍。

妊娠大鼠或家兔给予洛匹那韦/利托那韦，未见与给药相关的胎仔畸形。在母体中毒剂量（100/50mg/kg/日）下，大鼠中可见胚胎和胎仔发育毒性（早期吸收、胎仔运动能力下降、胎仔体重下降、骨骼变异发生率增高和骨骼骨化延迟）。家兔在母体中毒剂量（80/40mg/kg/日）下未见胚胎和胎仔发育毒性。根据AUC测定值，家兔在80/40mg/kg/日剂量下的洛匹那韦和利托那韦暴露量约为人类在推荐治疗剂量（400/100mg、每日2次）下暴露量的0.6倍和1.0倍。在一项大鼠围产期毒性试验中，洛匹那韦/利托那韦在40/20mg/kg/日及更大剂量下具有发育毒性（分娩过程中及产后21天内新生仔鼠的存活率降低）。

3、致癌性：

小鼠和大鼠连续104周经口给予洛匹那韦/利托那韦，结果显示，当给药剂量近似于人推荐剂量（400/100mg、每日2次）下暴露量（基于AUC0-24hr测量）的1.6-2.2倍（小鼠）、0.5倍（大鼠）时，雄性和雌性小鼠以及雄性大鼠良性肝细胞腺瘤发生率以及肝细胞腺瘤和癌的联合发生率上升。

利托那韦的致癌作用已经在小鼠和大鼠中进行了研究。在雄性小鼠中，腺瘤发生率、腺瘤和肝癌联合的发生率呈现剂量依赖性的增高。基于AUC测量结果，试验中雄性小鼠在高剂量下的暴露量近似于人类在推荐治疗剂量（本品400/100mg、每日2次）下暴露量的4倍。在此剂量下，在雌性小鼠中未见肿瘤发生率升高。雌性小鼠在高给药剂量下的暴露量相当于人类暴露量的9倍。大鼠中未见肿瘤发生率升高，大鼠在高剂量下的暴露量近似于人类在推荐剂量（400/100mg、每日2次）下暴露量的0.7倍。根据动物试验获得的暴露量数据，所观察到效应的意义尚不清楚。

药代动力学

人们已对洛匹那韦与利托那韦合并给药时在健康成年志愿者和HIV感染患者的药代动力学特性进行了研究；这两组人群间没有明显差异。洛匹那韦基本上全部由肝脏CYP3A代谢。利托那韦抑制肝脏CYP3A对洛匹那韦的代谢，从而提高洛匹那韦的血浆浓度。在不同试验中，HIV感染患者服用本品400/100mg每日两次后，所得洛匹那韦的平均稳态血浆浓度比利托那韦高15-20倍。利托那韦血浆浓度比利托那韦按600mg每日两次给药所得浓度的7%还低。洛匹那韦的体外抗病毒EC50约比利托那韦低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韦产生的。

1、吸收：多次给予本品（400/100mg每日两次，无饮食限制，持续用药2周），约在用药4小时后洛匹那韦血药浓度达峰，其峰值（Cmax）为12.3±5.4μg/mL。清晨给药前的平均稳态谷浓度为8.1±5.7μg/mL。超过12小时给药间隔的洛匹那韦AUC为113.2±60.5μg•h/mL。洛匹那韦利托那韦在人体的绝对生物利用度尚未确定。

食物对口服吸收的影响：与禁食状态相比，单剂量的本品400/100mg与食物同服（高脂肪饮食，872千卡，56％热量来自脂肪），其AUCinf和Cmax的改变没有显著性临床意义。因此，本品可以与食物同服或不与食物同服。与克力芝软胶囊相比，在与食物同服的条件下，本品的药代动力学变异较少。

2、分布：稳态时，洛匹那韦约有98-99%与血浆蛋白结合。洛匹那韦与α-1-酸性糖蛋白（AAG）和白蛋白均可结合；但它与AAG的亲和力更高。在稳态下，本品400/100mg每日两次给药后，洛匹那韦的蛋白结合在观察到的浓度范围内保持恒定，健康志愿者和HIV阳性患者之间情况相似。

3、代谢：用人肝微粒体进行的体外实验表明，洛匹那韦主要经氧化代谢。洛匹那韦被肝细胞色素P450系统广泛代谢，且几乎专门由CYP3A异构体代谢。利托那韦是一个强效的CYP3A抑制剂，可抑制洛匹那韦的代谢，因此能够提高洛匹那韦的血浆浓度。一项人体14C-洛匹那韦研究表明，单次给予本品400/100mg后，血浆放射活性的89%来自母体化合物。在人体中至少已鉴别出13个洛匹那韦的氧化代谢物。4-氧和4-氢氧代谢物异构体是具有抗病毒活性的主要代谢产物，但其血浆放射活性的存在时间很短，仅仅几分钟。实验表明利托那韦能够诱导代谢酶，从而诱导其自身的代谢，也可能诱导洛匹那韦的代谢。在多次给药过程中，洛匹那韦在给药前的浓度随时间下降，约在10天至2周后达到稳定。

4、消除：单剂量给予14C洛匹那韦利托那韦400/100mg后，在尿和粪便中检测到的14C-洛匹那韦分别占给药剂量的10.4±2.3%和82.6±2.5%。从尿和粪便中检测的原形洛匹那韦分别约占给药剂量的2.2%和19.8%。多次给药后，以原形从尿中排泄的洛匹那韦不到给药剂量的3%。超过12小时给药间隔的洛匹那韦半衰期（从波峰到波谷）平均为5-6小时，洛匹那韦的表观清除率为6-7l/h。

5、每日一次用药：本品每日一次用药方法的药代动力学研究已在未接受过抗反转录病毒药物治疗的患者中进行。每名患者服用本品800/200mg同时服用恩曲他滨200mg和替诺福韦DF300mg每日一次。多次给予本品（800/200mg每日一次，无饮食限制，持续用药2周），约在用药6小时后洛匹那韦血药浓度达峰，其峰值（Cmax）为14.8±3.5μg/mL。清晨给药前的平均稳态谷浓度为5.5±5.4μg/mL。超过24小时给药间隔的洛匹那韦AUC为206.5±89.7μg•h/mL。

与每日两次用药方法相比，每日一次的用药方法会使Cmin/Ctrough值下降约50％。

6、特殊人群：

（1）儿童：2岁以下儿童的药代动力学数据有限。53名年龄在6个月至12岁的儿童患者参加了洛匹那韦利托那韦口服液300/75mg/m2每日两次和230/57.5mg/m2每日两次的药代动力学研究。在给予本品230/57.5mg/m2每日两次（不给奈韦拉平）（n=12）或300/75mg/m2每日两次（给奈韦拉平）（n=12）后，洛匹那韦的平均稳态AUC值、Cmax和Cmin分别为72.6±31.1μg×h/mL、8.2±2.9μg/mL、3.4±2.1μg/mL和85.8±36.9μg×h/mL、10.0±3.3μg/mL、3.6±5.5μg/mL。230/57.5mg/m2每日两次（不给奈韦拉平）方案和300/75mg/m2每日两次（给奈韦拉平）方案得到的洛匹那韦血浆浓度与在接受400/100mg每日两次方案（不给奈韦拉平）的成年患者得到的血浆浓度相近。洛匹那韦利托那韦每日一次的用药方法未在儿童患者中进行评估。

（2）性别，种族和年龄：尚未在老年患者中对本品的药代动力学进行研究。成年患者未见与年龄或性别相关的药代动力学差异。药代动力学的种族差异尚未确定。

（3）肾功能不全：尚未在肾功能不全患者中进行洛匹那韦的药代动力学研究；但是，因为洛匹那韦经肾脏的清除率微乎其微，因此肾功能不全患者不会发生总体清除率的下降。

（4）肝功能不全：在一项多剂量洛匹那韦利托那韦（400/100mg每日两次）治疗的研究中，比较了轻至中度肝功能不全与肝功能正常的HIV感染者的稳态药代动力学参数。洛匹那韦总浓度会有约30％的小幅增加，但并无临床相关性。

贮藏方法

室温保存(低于30℃)。放置在儿童取不到的地方。

有效期

24个月