多发性骨髓瘤为什么复发？

多发性骨髓瘤（MM）是一种 B细胞恶性浆细胞疾病，尽管当前的治疗手段显著延长了患者的生存期，但大多数患者在治疗后仍会出现复发。多发性骨髓瘤复发的原因是多方面的，主要包括以下几点：

1. 肿瘤细胞的遗传异质性

• 多发性骨髓瘤细胞具有 高度的遗传异质性，在疾病进展过程中，癌细胞会不断积累新的基因突变。
• 基因突变和克隆进化：骨髓瘤细胞在治疗压力下，会发生新的基因突变和克隆选择，从而形成更具耐药性和侵袭性的亚克隆。这使得残留的肿瘤细胞具有更强的生存和增殖能力，导致疾病复发。

2. 微环境的支持作用

• 骨髓微环境 对多发性骨髓瘤的生长、耐药和复发起关键作用。
• 骨髓基质细胞、血管生成因子和免疫抑制细胞会为骨髓瘤细胞提供生存信号和抵抗治疗的“避风港”，使得一部分骨髓瘤细胞能够在治疗后存活并重新繁殖。

3. 癌干细胞的存活

• 多发性骨髓瘤中可能存在一种称为 骨髓瘤干细胞 的亚群，这些细胞具有高度的自我更新能力和抗治疗能力。
• 骨髓瘤干细胞在标准治疗下可能得以存活，并在治疗结束后重新增殖，导致疾病的复发。

4. 耐药机制的形成

• 基因突变和表观遗传改变：骨髓瘤细胞可以通过基因突变或表观遗传改变，激活替代信号通路或抵抗药物诱导的细胞凋亡。
• 多药耐药蛋白的过表达：骨髓瘤细胞可能通过过表达 多药耐药蛋白（如P-gp蛋白），将药物排出细胞外，从而减少药物在细胞内的积累。

5. 免疫逃逸机制

• 多发性骨髓瘤细胞可以通过多种途径实现免疫逃逸，比如抑制T细胞的功能、诱导免疫抑制细胞（如Tregs、MDSCs等）的扩增，或下调主要组织相容性复合体（MHC）分子表达，从而逃避免疫系统的攻击。
• 随着免疫治疗在骨髓瘤治疗中的应用增多，肿瘤细胞通过免疫抑制机制的耐药也可能导致复发。

6. 残留病灶的存在

• 即使在治疗后，仍可能存在一部分 微小残留病灶（MRD），这些残留的骨髓瘤细胞可能在治疗结束后重新增殖并导致复发。
• MRD阳性的患者复发风险高，表明完全根除骨髓瘤细胞仍是治疗的挑战。

7. 不完全的治疗反应

• 即使在初始治疗中达到完全缓解（CR），也可能因为药物不能彻底清除所有的骨髓瘤细胞，导致一些潜在的微小病灶在治疗后继续生长，导致疾病复发。

8. 患者自身因素

• 年龄、合并症、肿瘤负荷、体能状态和免疫功能等因素也会影响患者对治疗的耐受性和效果，从而增加复发风险。

总结

多发性骨髓瘤的复发是由肿瘤的遗传异质性、微环境支持、癌干细胞、耐药机制、免疫逃逸和残留病灶等多种因素共同导致的。治疗策略应关注克隆异质性、清除微小残留病灶以及联合免疫治疗和靶向治疗，以延长缓解期并减少复发风险。

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