随着新药研发技术及药物可及性的提高，越来越多的抗 HER2 药物获批用于 HER2+ 乳腺癌，如一线的大分子单克隆单抗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗），二线的 ADC 药物（T-DXd、T-DM1）及各种小分子 TKI 药物（奈拉替尼、吡咯替尼、图卡替尼）等。尽管 HER2 阳性乳腺癌的预后得到极大改善，但高达 50% 的 HER2+ 乳腺癌患者会发生脑转移，并且随着疾病发展脑转移发生风险越来越高，如何防治脑转移成为临床一大难题。早期研究显示图卡替尼和 T-DXd 在活动性脑转移患者中均有良好疗效。那么 ADC 药物与 TKI 药物联合治疗疗效如何呢？

在 2023 年 SABCS 大会上，来自美国西雅图福瑞德 · 哈金森癌症中心的 Sara A. Hurvitz 教授分享了Ⅲ期 HER2CLIMB-02 研究结果，该研究是探索 ADC 联合 TKI 治疗 HER2+晚期乳腺癌的研究，结果显示图卡替尼联合 T-DM1 显着改善了 HER2+晚期乳腺癌（包括脑转移患者）的无进展生存期（PFS），为 HER2+晚期乳腺癌脑转移患者提供新的治疗选择。

研究背景

图卡替尼是一种高选择性靶向 HER2 的小分子 TKI。2020 年 4 月 17 日，美国 FDA 批准图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于治疗局部晚期无法切除或转移性 HER2+ 乳腺癌成年患者，包括脑转移瘤患者，这些患者之前曾接受过一种或多种基于抗 HER2 的治疗方案。

在 HER2CLIMB 研究中，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨较安慰剂联合治疗显著改善了 HER2+ 晚期乳腺癌的中位 PFS（7.8 个月 vs 5.6 个月，HR = 0.54，P＜0.001）、中位总生存期（OS）（21.9 个月 vs 17.4 个月，HR = 0.66，P = 0.005）；特别是在脑转移患者中，两组的中位 PFS 分别为 7.6 个月、5.4 个月（HR = 0.48，P＜0.001）。

而恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine，T-DM1）作为靶向 HER2 的 ADC 药物，目前已在国内外获批用于既往接受过紫杉醇和曲妥珠单抗治疗的 HER2+ 晚期乳腺癌患者。

临床前数据显示，图卡替尼联合 T-DM1 可增强抗肿瘤活性；并且在 Ⅰb/Ⅱ 期临床研究中，图卡替尼联合 T-DM1 也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性（包括颅内反应），且安全性可控。

因此，研究者开展了 HER2CLIMB-02 研究，旨在评估图卡替尼联合 T-DM1 治疗既往接受过紫杉醇和曲妥珠单抗治疗的 HER2+晚期转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

研究设计及方法

HER2CLIMB-02 研究纳入既往接受过紫杉醇和曲妥珠单抗治疗的 HER2+ 局部晚期或转移性乳腺癌患者，其中包括经治稳定性脑转移、未经治活动性脑转移患者。按 1:1 随机分配至图卡替尼（300 mg 每日 2 次口服）联合 T-DM1 组（3.6 mg/kg 静脉给药）或安慰剂联合 T-DM1 组（3.6 mg/kg 静脉给药）治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。研究主要终点是研究者根据 RECIST 1.1 标准评估的 PFS，次要终点包括 OS、客观缓解率（ORR）以及脑转移患者的 PFS 和 OS。

研究结果

HER2CLIMB-02 研究共入组 463 例患者，其中图卡替尼联合治疗组 228 例，安慰剂联合组 235 例。两组均有约 44% 的脑转移患者，其中一半为活动性脑转移。

一半以上的患者入组前至少接受过一线系统治疗，其中大部分患者接受过帕妥珠单抗治疗，而接受过小分子 TKI 治疗的患者仅占很少一部分。

在主要研究终点 PFS 方面，图卡替尼组和安慰剂组在总体人群的中位 PFS 分别为 9.5 vs. 7.4 个月（HR = 0.76，P = 0.0163）。

在脑转移患者中，图卡替尼组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 7.8 vs. 5.7 个月（HR = 0.64）。

其余各亚组患者的分析结果均显示图卡替尼联合 T-DM1 的良好疗效。

在次要研究终点 ORR 方面，图卡替尼组和安慰剂组在总体人群的 ORR 分别为 42.0%、36.1%，其中均只有约 4% 的患者达到完全缓解（CR）。

入组患者疾病进展后，近一半的患者接受了后续 T-DXd 治疗。

截至数据分析时，OS 数据尚不成熟。

在安全性方面，两组整体的治疗相关不良事件（TEAE）发生率相似，但其中图卡替尼联合治疗组 ≥3 级治疗相关不良事件发生率相对较高（68.8% vs 41.2%）。

两组 常见的治疗相关不良事件为恶心、腹泻和疲劳，其中 常见的 ≥3 级不良事件为丙氨酸转氨酶（ALT）升高、天冬氨酸转氨酶（AST）升高。图卡替尼联合治疗组中 ≥3 级肝脏不良事件发生率也较高（28.6% vs 7.3%），主要表现为 ALT/AST 升高，但这些不良事件通常是可控且可逆的。

研究结论

HER2CLIMB-02 是第二个包括脑转移患者在内的随机对照研究，结果表明图卡替尼联合 T-DM1 可延缓 HER2+ 晚期转移性乳腺癌患者的疾病进展，对脑转移患者同样有效；并且图卡替尼联合 T-DM1 的不良事件类型与之前报道的图卡替尼和 T-DM1 的不良事件基本一致。

在新型 ADC 药物时代，该研究为抗 HER2 药物的优化组化提供了一种有效的联合治疗方案；同时也为脑转移患者提供了一种新的治疗选择，使我们向 「 治愈 」HER2+ 乳腺癌又迈进一步。

拯救 HER2+ mCRC 后线治疗

2022年ESMO大会公布了HER2CLIMB试验 终疗效和安全性结局。基线时有脑转移病史或存在脑转移的患者，包括治疗稳定和活动性（进行性和/或未治疗）脑转移的患者均符合入组条件。OS的中位随访时间为29.6个月（与初步分析相比增加了15.6个月）。图卡替尼组的OS中位持续时间为24.7个月（95%CI：21.6-28.9个月），而安慰剂组为19.2个月（95%CI：16.4-21.4个月）（死亡HR：0.73，95%CI：0.59-0.90，P = 0.004;图 2A）。图卡替尼组2年估计OS率为51%（95%CI：46%-56%），安慰剂组为40%（95%CI：33%-47%）。所有评估亚组的OS 及HR均有利于图卡替尼组，并且与整体研究人群中的HR一致。

图卡替尼组的PFS中位持续时间为7.6个月（95%CI：6.9-8.3个月），而安慰剂组为4.9个月（95%CI：4.1-5.6个月）（疾病进展或死亡HR：0.57，95%CI：0.47-0.70，P<0.00001; 图2 b)。图卡替尼组1年时估计PFS率为29%（95%CI：24%至34%），安慰剂组为14%（95%CI：9%至20%）。

在安全性方面，3级或以上不良事件、严重不良事件和因不良事件而停止治疗的发生率在两组间相似(表1)。除初步分析外，只有1例患者因不良事件停用了图卡替尼。在后续随访中，使用图卡替尼联合治疗的患者中 常见的不良事件(腹泻、掌跖红肿感觉不良综合征（PPE）、恶心、疲劳和呕吐)仍然主要是1级或2级，且总体发生率保持稳定(表2)。在图卡替尼联合治疗的患者中， 常见的3级或3级以上不良事件发生率(PPE综合征、腹泻、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平升高以及疲劳)也在后续随访中保持稳定(表2)。

(以下内容仅供参考，具体用药详情请谨遵医嘱）

图卡替尼-说明书

适应症

1、转移性乳腺癌

TUKYSA 适用于与曲妥珠单抗和卡培他滨联合治疗晚期不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成人患者，包括脑转移患者，这些患者既往在转移背景中接受过一种或多种基于抗 HER2 的治疗方案。

2、不可切除或转移性结直肠癌

TUKYSA 适用于与曲妥珠单抗联合治疗含氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗后进展的 RAS 野生型、HER2阳性不可切除或转移性结直肠癌成人患者。

基于肿瘤缓解率和缓解持续时间，该适应症获得加速批准。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。

用法用量(具体用药详情请谨遵医嘱）

1、转移性乳腺癌

TUKYSA 的推荐剂量为 300 mg 口服给药，每日两次，联合曲妥珠单抗和卡培他滨，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、不可切除或转移性结直肠癌

TUKYSA 的推荐剂量为 300 mg 口服给药，每日两次，联合曲妥珠单抗给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

建议患者吞咽整个TUKYSA（妥卡替尼）片剂，吞咽前不要咀嚼，压碎或分裂。

患者不要服用破裂或不完整的片剂。

患者每天间隔大约12个小时服用TUKYSA（妥卡替尼），空腹服用。

不良反应

1、严重副作用：腹泻、肝脏疾病、瘙痒、皮肤或眼睛黄染、尿液呈深褐色、腹部右上侧疼痛、觉得很累、食欲下降、易出血或易出现瘀伤

2、常见副作用：腹泻、手掌或脚掌红肿、疼痛、肿胀或出现红疹、水泡、口腔溃疡、食欲下降、腹部疼痛、恶心想吐、疲劳、肝功能检测指标水平上升、呕吐、头疼、贫血、皮疹、影响男性和女性的生育能力

禁忌

1. 心功能不全的禁忌

一些患者可能存在心功能不全的情况，这是使用图卡替尼的禁忌之一。药物的成分可能对心脏功能产生不利影响，导致症状恶化。因此，在使用图卡替尼之前，应对患者的心脏功能进行充分评估。如果患者已经存在严重的心功能不全，医生可能会考虑其他治疗选择。

2. 与特定药物的相互作用

图卡替尼与一些药物存在相互作用，因此，在使用图卡替尼之前，应告知医生关于您当前正在使用的所有药物，包括处方药、非处方药和保健品。特别是，一些抗心律失常药物、洋地黄类药物和某些抗菌药物可能与图卡替尼相互作用，导致副作用的风险增加。医生将根据您的药物清单来评估是否可以安全使用图卡替尼。

3. 肝功能损害的注意事项

使用图卡替尼时，需要注意患者的肝功能。药物的代谢和排泄主要通过肝脏完成，因此，如果患者存在肝功能损害，可能会影响药物的清除和导致药物堆积。在开始治疗之前，医生通常会进行肝功能测试，并在治疗过程中进行定期监测，以确保药物的安全使用。

4. 妊娠和哺乳期的禁忌

图卡替尼在妊娠和哺乳期间被认为是禁忌的。这是因为目前尚不清楚图卡替尼对胎儿或婴儿的安全性。因此，在开始使用图卡替尼之前，应咨询医生并告知医生您的妊娠或哺乳状况。如果您怀孕了或者正在进行哺乳，医生可能会考虑其他治疗选择来确保您和您的宝宝的健康安全。

总结起来，在使用图卡替尼（Tukysa）治疗HER2阳性乳腺癌时，我们需要遵守一些禁忌和注意事项。包括对心功能、潜在的药物相互作用、肝功能和妊娠/哺乳期的特别留意。与医生沟通并按照医生的建议进行治疗，将有助于确保药物的安全和有效使用，为患者提供良好的疗效和健康结果。

注意事项

1、腹泻：图卡替尼可导致严重腹泻，包括脱水、低血压、急性肾损伤和死亡。81%患者接受图卡替尼治疗的患者出现腹泻，其中12%为3级腹泻，0.5%为4级腹泻。如有腹泻，按临床提示给予止泻治疗。根据腹泻的严重程度，中断剂量，然后减少剂量或停用图卡替尼。

2、肝脏毒性：在开始图卡替尼治疗前，每3周监测一次ALT（谷丙转氨酶）、AST（谷草转氨酶）和胆红素。根据肝毒性的严重程度，减少剂量或停用图卡替尼。

3、胚胎毒性：建议有生育潜力的女性在治疗期间使用有效的避孕措施；有生育能力的男性患者在使用图卡替尼治疗期间和 后一次使用后至少1周内使用有效的避孕措施。

贮藏

室温下68-77°F(20- 25ºC) 储存

置于原容器内保存，瓶内干燥剂可使药片保持干燥。

服完药后，请拧紧药瓶。

作用机制

图卡替尼是HER2的酪氨酸激酶抑制剂。在体外，妥卡替尼抑制HER2和HER3的磷酸化，从而抑制下游MAPK和AKT信号传导以及细胞增殖，并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内，妥卡替尼抑制HER2表达的生长妥卡替尼和曲妥珠单抗的组合与单独使用任何一种药物相比，在体外和体内均显示出增加的抗肿瘤活性。

图卡替尼价格：

原研药价格：

在欧洲市场，图卡替尼原研药的价格较高。一盒规格为150毫克*84片的药物售价在7万多人民币左右。

在美国市场，该药物的标价约为18,500美元（约合人民币12.5万元）用于30天的治疗，每位患者一个疗程的平均治疗费用为111,000美元（约合人民币75.7万元）。

仿制药价格：

        仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要          请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

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