CLEAR研究应该算得上是肾癌所有临床研究中 为重磅的一个了。该研究共入组了1609位晚期肾癌患者。

在ASCO会议中更新了它 新的临床数据：仑伐替尼+帕博利珠单抗一线治疗肾癌患者的客观缓解率非常可观，达到了71%，其中完全缓解甚至达到了16%，中位无进展生存期（PFS）为23.9个月，中位总生存期（OS）尚未达到。

这是非常了不起的一个临床数据，更有意思的是，这个组合给肾癌患者带来了非常优异的疗效，而病灶的大幅缓解很可能带来患者的长期生存：在相关性分析中，研究者发现接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗且靶病灶缩小75%以上的患者，24个月生存率与CR患者相似（91.7%vs100%）

目前，胆管癌通常选择以吉西他滨为基础的标准化疗方案，但在临床上效果并不十分优异。在一项针对胆管癌的临床实验中，研究者选取了豪华的联合方案：仑伐替尼+特瑞普利单抗+吉西他滨+奥沙利铂。

研究共纳入30例胆管癌患者。豪华组合疗效果然优异，实现了客观缓解率80%的优异数据，疾病控制率更高，达到了93.3%。中位随访时间为16.6个月，1例患者获得完全缓解（CR），3例局部晚期患者降期后接受手术切除。所有患者的中位无生存期为10.0个月，中位缓解持续时间为9.8个月。中位OS尚未达到。

对于相对缺少有效治疗手段的胆管癌而言，这个四联方案可谓一剂雪中送炭的“良药”。咚咚将持续关注后续结果。

这项一线肝癌临床试验叫做LTHAIC研究，是一项单臂II期研究。研究共纳入36例晚期肝癌患者，接受仑伐替尼联合特瑞普利单抗和肝动脉灌注化疗一线治疗。

研究结果显示，中位随访11.2个月后，中位无进展生存期为10.5个月，中位生存期由于疗效较好，暂未达到，客观缓解率（ORR）达到了66.7%。其中5例患者达放射学完全缓解。中位反应持续时间为12.1个月。此外，8例患者可降期转化为可切除的肝癌，其中1例接受肝移植，4例接受根治性手术切除，其中1例达到了病理完全缓解。

研究者把肝癌一线治疗由仑伐替尼单药拓展到使用综合治疗，再次提升了肝癌一线治疗的疗效“天花板”，期待看到它的后续研究结论。

 ASCO会议期间，复旦大学附属中山医院颜志平教授的一项碘125粒子条+支架+经肝动脉化疗栓塞术（TACE）+仑伐替尼+PD-1单抗治疗不可切肝细胞癌（uHCC）合并门静脉癌栓（PVTT）的中国真实世界研究也惊艳亮相于本次会议。研究对比了碘125粒子条联合门静脉支架及TACE基础上，联合或不联合系统治疗（仑伐替尼+PD-1单抗）的疗效与安全性。

结果表明，联合以仑伐替尼为基础的系统治疗组的客观缓解率（ORR）高达66.7% ，显著高于未联合系统治疗组的18.2%。在总生存期（OS）这个关键指标上，两组的中位OS分别为18.0个月和8.4个月。

事实上，这项临床数据更偏向于实际应用：在实际临床中，肝癌患者经常伴随着癌栓造成血管堵塞，采用介入的方式植入支架后因病情不受控制，癌栓很容易继续发展，造成二次堵塞。

在支架旁放入碘125粒子条是颜志平教授团队独特的局部治疗方式，可以很好的控制癌栓不再复发。这个临床方案与LTHAIC研究类似，同样是PD-1抑制剂联合仑伐替尼的综合治疗，同样取得了非常优异的临床结果。可以预见到的是在未来综合治疗方案将给肝癌患者带来更多获益。

一项针对黑色素瘤患者使用仑伐替尼联合帕博利珠单抗的临床实验LEAD-004在ASCO会议期间公布了相关数据。研究共入组103例患者，中位年龄为63岁，其中94.2%接受过晚期黑色素瘤治疗，58.3%既往接受过2种治疗，绝大部分受试者都是经治的黑色素瘤患者。

对于这些患者而言，仑伐替尼联合帕博利珠单抗取得了不错的成绩：客观缓解率21.4%；疾病控制率66.0%；中位缓解持续时间8.2个月；中位无进展生存期4.2个月；中位生存期14个月。

有意思的是，这个临床还分析了既往接受免疫治疗患者的疗效：既往接受PD-1单抗+CTLA-4抗体治疗后疾病进展的患者（n=30）ORR为33.3%；既往仅在辅助治疗阶段使用过抗PD-1治疗的患者（n=11）ORR为18.2%、原发性耐药患者（n=62）和继发性耐药患者（n=22）的ORR分别为22.6%、22.7%。

对2018年12月至2020年6月之间接受仑伐替尼治疗的51例患者进行了回顾性分析，43例患者接受过HCC的既往治疗，包括TACE（57％），手术（31％），消融（20％），索拉非尼（20％）和选择性内部放射疗法（10％）。47％的患者患有高血压，90%的患者因丙型肝炎(43%)、乙型肝炎(20%)和酒精(16%)导致肝硬化。该研究的主要目的是阐明AE的类型，发生率和严重性，次要目标是确定剂量减少，停药率和OS。

研究结果显示，90％的患者发生了AE。高血压和甲状腺功能低下是 常见的AE，其中47％的患者报告新发或恶化的高血压，39％的患者报告甲状腺功能低下。在报告患有新的或恶化的高血压的患者中，有88％的患者需要使用降压药。在发生甲状腺功能减退症的患者中，有75％的患者需要甲状腺替代治疗。

严重的不良事件包括十二指肠溃疡（2％），恶性高血压（2％），过敏反应（2％）和开始治疗后突然的无法解释的死亡（2％）。调查报告现实，有41％的患者降低了剂量，而35％的患者暂停治疗。

亚组分析发现，治疗期间发生甲状腺功能减退的患者的中位OS比未治疗的患者高。甲状腺功能正常的患者的中位OS为309天；对于甲状腺功能低下的患者，中位OS未达到（P=0.033）。

仑伐替尼二线及以上治疗晚期肝癌，疗效优异！

这是一项回顾性研究，共入组40例索拉非尼经治的肝癌患者，20例患者为二线，10例患者为三线，10例患者为四线及以上。体重≥60 kg和<60 kg的患者分别口服仑伐替尼10mg和8mg，每日1次。

研究结果显示，所有患者的中位PFS为3.3个月，中位OS为9.8个月。

关于PFS，单因素分析显示除AFP > 400 ng/mL外，所有参数均无显著差异。AFP > 400 ng/mL组PFS较AFP < 400 ng/mL组更差(2.7个月vs 4.2个月，P = 0.020)。多因素分析显示，AFP < 400 ng/mL (P = 0.024;HR,0.46;95% CI[0.23-0.90])是PFS改善的独立预后因素。

关于OS，在单因素分析中，除AFP>400 ng/mL外，所有参数均无显著差异。与预期的一样，AFP <400 ng/mL患者的OS优于AFP>400 ng/mL患者( NR vs 6.1个月，P < 0.001)。多因素分析显示，AFP< 400 ng/mL (P < 0.001;HR,0.19;95% CI[0.08-0.46])是OS改善的独立预后因素。

根据mRECIST标准确定仑伐替尼治疗的疗效，其中1例(2.5%)完全缓解(CR)， 10例(25.0%)部分缓解(PR)，16例(40.0%)疾病稳定(SD)，13例(32.5%)疾病进展(PD)。PR组和SD组6个月PFS分别为45.7%和18.8%；PR组1年OS为53.3%，SD组为55.6%，PD组为8.5%。

二线治疗中位无进展生存期(PFS)为3.1个月，总生存期(OS)为8.1个月；三线治疗PFS和OS分别为3.7个月和11.5个月；四线及后线治疗PFS和OS分别为3.1个月和12.0个月。

先前接受索拉非尼治疗达PR的6名患者，在接受仑伐替尼治疗后也达到CR/PR，在20例对索拉非尼治疗表现为SD的患者中，只有4例(20%)接受仑伐替尼治疗达PR，大多数患者(其余16例患者，80%)在仑伐替尼治疗后保持疾病稳定（SD）。在使用索拉非尼治疗疾病进展的14例患者中，只有1例(7.1%)接受仑伐替尼治疗达PR，其余13例患者对仑伐替尼治疗反应较差。

安全性方面，3~4级毒副反应很少见，包括高血压(12.5%)、腹泻(2.5%)、食欲下降(2.5%)和疲劳(2.5%)。大多数患者能耐受仑伐替尼治疗的副作用，无患者出现治疗相关死亡。

5、消化道肿瘤（胃癌、肠癌、胆管癌）

除了具备优势的肝癌领域外，在本次ASCO会议中，仑伐替尼的联合方案在消化道肿瘤中“全面开花”了。

本次ASCO会议中，一项“大杂烩”临床实验LEAP-005格外吸引眼球。LEAP-005是一项Ⅱ期、多队列、非随机的临床实验，它的特点是并没有制定某一个特定的癌种，而是选择了既往接受过治疗的晚期实体瘤患者作为研究对象，验证仑伐替尼联合帕博利珠单抗在患者中的疗效。

这是一个浩大的工程。本次ASCO会议中，公布了这项临床胃癌队列、结直肠癌队列以及胆管癌队列的研究结果，值得关注的是，它们都是消化道肿瘤，并且都有不错的疗效。

胃癌：接受仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗的31位胃癌患者中，客观缓解率（ORR）为10%；1位患者实现了完全缓解（3%），2位患者实现部分缓解（6%），12位患者保持病情稳定，疾病控制率为48%，中位无进展生存期为 2.5 个月，中位生存期为5.9个月。对于2线治疗后的胃癌患者而言，免疫+仑伐替尼的搭档显示出的疗效可以说非常不错。期待看到更多后续临床的结果。

结直肠癌：共有32位结肠癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗。在所有32位患者中，客观缓解率（ORR）为22%。对于非MSI-H（微卫星高度不稳定）/错配修复蛋白缺陷（dMMR）结直肠癌患者而言，免疫+仑伐替尼的搭档同样有着不错的疗效。

胆管癌：31位胆管癌患者接受了仑伐替尼+帕博利珠单抗的治疗，在所有患者中，3位患者病情评估为部分缓解（PR），18位患者病情评估为稳定（SD）。客观缓解率虽然仅有10%，但其他数据不错：疾病控制率达到了68%；中位持续缓解时间为5.3个月；中位无进展生存期为 6.1 个月；中位生存期为8.6个月。对于胆管癌这样难治的肿瘤，特别是二线治疗及以后的胆管癌患者，免疫治疗+仑伐替尼的组合实际上取得了非常不错的临床数据，为患者们提供了一个全新的治疗思路。

仑伐替尼— (以下内容仅供参考，具体用药详情请谨遵医嘱）

 适应症

1、肝细胞癌：用于治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。

2、分化型甲状腺癌：单药用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。

3、肾细胞癌：与依维莫司联用，用于治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。

4、联合Keytruda(可瑞达,PD-1肿瘤免疫疗法)治疗晚期子宫内膜癌。

用法用量(具体用药详情请谨遵医嘱）

1、甲状腺癌（DTC）推荐剂量：24毫克，口服，每日一次。

2、肾细胞癌（RCC）推荐剂量：18毫克乐伐替尼+5毫克依维莫司，口服，每日一次。

3、肝癌（HCC）推荐剂量：体重≥60kg，12mg/天；体重＜60kg，8mg/天，口服，每日一次。

乐伐替尼联合PD-1对晚期肝癌、肝内胆管癌、晚期肾癌、晚期子宫内膜癌也有非常好的小规模临床数据，此前报道乐伐替尼联合PD-1用于晚期肝癌，仅仅6周，肿瘤居然消失的真实案例。

不良反应

乐伐替尼 常见的不良反应（发生率大于或等于30％）是高血压，疲劳，腹泻，关节痛肌痛，食欲下降，体重下降，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，蛋白尿，手足综合症发音困难等。

禁忌症

1、患者对仑伐替尼或药物中的任何成分产生了过敏反应，如荨麻疹、呼吸急促、面部肿胀等禁用；2、孕妇和哺乳期妇女禁用；3、患有严重的肝功能损害的患者禁用；4、患者在开始治疗之前应该确保他们的高血压得到了充分控制；5、患者之前曾经因使用仑伐替尼而出现手足综合症，且症状未能适当恢复应禁用。

1. 心血管疾病禁忌症

仑伐替尼治疗过程中，由于其对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制作用，可能导致心血管系统的不良反应。因此，患有严重心血管疾病的患者，如心肌梗死、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭等，应禁忌使用仑伐替尼。这是因为该药物可能加重现有的心血管疾病，对患者的生命健康造成进一步的危害。

2. 不可逆性肝功能损害禁忌症

仑伐替尼通过抑制多个靶点，包括肝细胞生长因子受体(HGFR)。由于其抗肿瘤活性，仑伐替尼在肝癌的治疗中被广泛使用。对于具有严重肝功能损害的患者，使用仑伐替尼可能加重病情，并造成不可逆性的肝功能损伤。因此，严重的肝脏损害是禁忌使用该药物的情况。

3. 甲状腺功能亢进禁忌症

仑伐替尼在甲状腺癌的治疗中发挥重要作用。对于存在甲状腺功能亢进的患者，即甲状腺激素水平异常升高的情况，应禁忌使用仑伐替尼。这是因为该药物可能进一步增加甲状腺激素的水平，导致患者病情恶化。

4. 孕妇和哺乳期妇女禁忌症

仑伐替尼可能对胚胎和婴儿造成危害，因此孕妇和哺乳期妇女应该避免使用该药物。在动物研究中发现，仑伐替尼可导致胚胎的死亡、胎儿发育畸形等不良反应。因此，在生育年龄范围内的女性使用仑伐替尼前，需要进行严格的避孕措施。

仑伐替尼是一种广泛应用于肾癌、肝癌和甲状腺癌等多种癌症治疗的药物。由于其对心血管系统和肝脏的潜在不良影响，以及在甲状腺功能亢进和妊娠期的不安全性，仑伐替尼存在一定的禁忌症。患者在接受仑伐替尼治疗之前，应与医生充分沟通，了解药物的安全性和适应症，以便在合适的情况下做出明智的治疗选择。

注意事项

1、高血压：需要治疗控制血压。3级高血压需要 佳的抗高血压治疗。如有对危及生命的高血压需停药。

2、心力衰竭：监测的临床症状或心功能失代偿的迹象。3级心功能不全需要谨慎用药，对4级心功能不全需停药。

3、动脉血栓事件：发现动脉血栓栓塞事件，请停药。

4、肝毒性：乐伐替尼开始前监测肝功能，并在整个治疗过程中定期检查。3级或以上的肝损害需谨慎用药，肝功能衰竭需停药。

5、蛋白尿：乐伐替尼开始前监控蛋白尿，并定期贯穿始终。蛋白尿为≥2克24小时，需减量，肾病综合征需停药。

6、腹泻：可能是严重的和经常性。使用标准的抗腹泻治疗。3级腹泻需减量， 4级腹泻停药。

7、肾功能衰竭及减值：为3或4级肾功能衰竭损害时暂停用药。

8、胃肠道穿孔和瘘管形成：发现胃肠穿孔或危及生命的瘘的病人，请停药。

9、QT间期延长：监控，并纠正电解质异常。为3级或更高的QT间期延长，谨慎用药。

10、低钙血症：监测血钙水平，至少每月补充钙，必要时更换。

11、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）：暂停服用，直到完全解决。

12、出血事件：3级出血暂停用药 ，4级出血停药。

13、促甲状腺激素抑制甲状腺功能异常：监控TSH水平，需要每月监测和使用甲状腺替代药物。

14、胚胎-胎仔毒性：可能会对胎儿造成伤害。告知潜在风险，使用有效的避孕措施。哺乳期服用，停止哺乳。

免责申明：本文章中内容仅供一般参考，不可直接作为决策内容，不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。