多激酶抑制剂卡博替尼是转移性肾细胞癌(mRCC) 的一种广泛使用的治疗策略，可与程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 抑制剂纳武单抗联合使用或作为单一疗法使用。卡博替尼单独使用时剂量为 60 mg，每日一次，连续给药，与纳武单抗联合使用时剂量为 40 mg克。治疗相关不良事件 (TRAE) 频繁发生。

我们旨在评估卡博替尼对转移性肾细胞癌患者的安全性和疗效。患者接受多种治疗。此外，我们还分析了替代治疗方案对无法维持持续用药的患者的影响。

按治疗线和治疗方案对整个队列的总体反应率 (ORR)、无进展生存期(PFS) 和总体生存期 (OS) 进行了评估。

结果

2014 年 1 月至 2021 年 4 月期间，71 名患者接受了卡博替尼治疗。67 名患者符合全面评估条件。根据 IMDC 标准，32.4%、59.2% 和 8.5% 的患者分别被归类为低风险、中等风险和高风险。分别有 38.0% 和 32.4% 的患者接受卡博替尼作为二线或三线治疗。39.1% 的患者接受了替代治疗方案。43.3%（CR 6%）的患者出现客观缓解，中位 PFS 为 10.8 个月（95% CI：5.5-16.2）。与持续给药相比，替代治疗方案可延长 PFS（分别为 12.2 个月（95% CI：0-25.5）vs. 6.1 个月（95% CI：0.37-11.8）（P=.014，HR 0.46（95% CI：0.24-0.86））并且降低 TRAE 的频率和严重程度。

结论

无论采用哪种治疗方案，卡博替尼在现实世界中的安全性和有效性与关键试验中观察到的相当。替代方案可能会进一步提高有效性和安全性。

介绍

肾细胞癌(RCC) 是肾脏 常见的癌症，占所有肾脏恶性肿瘤的 80%和所有成人癌症的约 5%。 常见的亚型是透明细胞 RCC（ccRCC），是由 von Hippel-Lindau肿瘤抑制基因的突变/功能丧失引起的，这种突变会产生假缺氧状态，从而导致血管生成增加。主要针对血管内皮生长因子 (VEGF) 通路的酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 十多年来一直是转移性肾细胞癌(mRCC) 的标准治疗方法。然而， 终会出现对这些药物的耐药性，其驱动因素包括酪氨酸蛋白激酶 Met 受体 (MET) 和 AXL 等其他通路的上调。MET 和 AXL 的上调已被证明与不良结果和治疗耐药性有关。卡博替尼是一种 TKI，它不仅可以抑制 VEGF，还可以抑制 MET 和 AXL。在一项针对 VEGFR-TKI治疗失败的患者进行的随机 III 期试验中，与 mTOR 抑制剂依维莫司相比，卡博替尼可改善无进展生存期(PFS) 和总生存期 (OS) 。因此，卡博替尼于2016年获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗抗VEGFR靶向治疗后的转移性肾细胞癌。随后，研究人员在未接受治疗的晚期 RCC 患者（国际转移性数据库联盟 (IMDC) 风险评分为中等或较差）中比较了卡博替尼与舒尼替尼。在这项随机 II 期试验中，接受卡博替尼治疗的患者的 PFS 显著改善。随着免疫检查点抑制剂 (ICI) 在 mRCC 的一线治疗中被引入，几种 ICI-TKI 组合在随机 III 期试验中得到了研究。checkmate 9er 研究调查了卡博替尼和 ICI纳武单抗(C+N) 的组合对未接受过治疗的 mRCC 患者舒尼替尼的效果。经过中位随访 18.1 个月后，C+N 在 PFS（分别为 16.6 个月和 8.3 个月）、OS（12 个月后生存率为 85.7% 和 75.6%）和客观缓解率（完全缓解 [CR] 率为 8% 和 4.6%，部分缓解 [PR] 率为 47.7% 和 22.6%）方面均优于舒尼替尼。基于这些数据，卡博替尼和纳武单抗的组合于 2021 年 3 月获得 EMA 的治疗授权，用于 mRCC 患者的一线治疗。目前，卡博替尼被推荐与纳武单抗联合用于转移性肾细胞癌患者的一线治疗，无论其 IMDC 风险状况如何，以及在无法使用 ICI 的情况下，作为中度和较差 IMDC 风险评分患者的一线单药治疗。此外，卡博替尼被推荐用于抗 VEGF 或免疫检查点抑制剂治疗失败后的后线药物。

除了透明细胞肾细胞癌，卡博替尼也是非透明细胞肾细胞癌患者的推荐标准治疗方案。在一项前瞻性多中心 II 期试验中，卡博替尼在 PFS 和客观缓解率方面优于舒尼替尼以及 2 种 MET 抑制剂克唑替尼和沃利替尼。根据这些结果，卡博替尼目前被认为是转移性非肾细胞癌的一线治疗选择。

卡博替尼持续给药，起始剂量为每天 60 mg。前瞻性试验的数据表明，卡博替尼治疗在治疗相关不良事件 (TRAE) 方面可能具有挑战性。在卡博替尼与依维莫司的 METEOR 研究中，约 60% 的患者由于 TRAE 而需要减少剂量（降至 40 mg，然后降至每天 20 mg）。 常见的不良事件包括腹泻、恶心、疲劳、手掌足底红肿感觉异常和高血压。

这项回顾性研究的目的是分析现实环境中卡博替尼的安全性、有效性、治疗方案和剂量，而不考虑治疗路线和患者风险分层。

患者和方法

维也纳医科大学进行了一项单中心回顾性研究，以评估所有接受卡博替尼各种治疗方案（单药治疗或与检查点抑制剂联合治疗）的mRCC患者。机构伦理审查委员会批准了数据的收集、分析和发布。数据收集时间为 2014 年 1 月 1 日至 2021 年 4 月 1 日之间。该分析的主要终点是整个队列的ORR、 PFS和 OS。其他终点包括按治疗方案和治疗方案划分的 ORR、PFS、OS 和毒性。对于不能耐受连续给药的患者，提供了替代治疗方案 (ATS) ；ATS 定义为除连续给药以外的每种给药方案，例如 2:1（治疗 2 周 - 停止治疗 1 周）或 7:4（治疗 7 天 - 停止治疗 4 天）。ORR 由研究者根据 RECIST 标准评估。PFS 是从开始使用卡博替尼治疗到疾病进展或因任何原因死亡的时间计算的；OS 是从开始卡博替尼治疗到因任何原因死亡或在 后一次随访时删失的时间计算的。估计的中位 PFS 和 OS 是使用 Kaplan 和 Meier 方法计算的。使用对数秩检验比较了感兴趣的队列。使用 Qui Square 检验比较了不同组之间的患者特征和毒性。双侧P值小于或等于 .05 表示在所有检验中均具有显著性。使用社会科学统计软件包 (SPSS) 版本 26 进行计算。安全性评估包括不良事件 (AE)，根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准版本 5.0 进行分级。

结果

患者特征

患者特征显示在表格1. 71 名患者可进行分析，中位年龄为 64 岁。从开始使用卡博替尼计算的中位随访时间为 14.3 个月。在开始使用卡博替尼时，大多数患者的ECOG体能状态为 0（50.7%），其次是 1（32.4%）、2（14.1%）和 3（2.8%）。89% 的患者先前曾接受过肾切除术。95.8%、4.2% 和 5.6% 的患者分别发现透明细胞和非透明细胞组织学以及肉瘤样特征。根据 IMDC 标准，32.4%、59.2% 和 8.5% 分别被归类为低风险、中等风险和高风险。大多数患者有 3 个或更多转移部位（57.7%）。 常见的转移部位是肺（70.4%），其次是骨（56.3%）和淋巴结（43.7%）。51 名患者（71.8%）在疾病过程中的任何时间点接受了局部治疗，其中 36 名（70.6%）接受了转移灶切除术，35 名（68.6%）接受了某种形式的放射治疗；所有患者在开始使用卡博替尼时均有转移。

卡博替尼之前的治疗包括ICI、TKI、ICI+TKI，分别占 23.8%、50.7% 和 11.3%，12.7% 为初治患者。

治疗特点

大多数患者在二线或三线治疗中接受卡博替尼治疗（分别为 38.0% 和 32.4%），12.7% 的患者卡博替尼与 ICI 联合使用。50.7% 和 32.4% 的患者卡博替尼的起始剂量分别为 60 mg和 40 mg；60 mg组中 50% 的患者需要减少剂量，40 mg组中 9% 的患者需要减少剂量。40 mg亚组中 26.1% 的患者和 20 mg亚组中 16.7% 的患者需要增加剂量。39.1% 的患者以替代方案接受卡博替尼治疗。20 mg组的患者没有提供替代方案。在接受 40 mg或 60 mg治疗的亚组中（n=59），47.5% 的患者接受了替代方案。治疗的中位时间为6.3个月。图 1和2描述了连续和替代方案队列中的每个治疗方案。只有 3 名患者从连续给药转为替代给药。卡博替尼失败后 常见的下一线治疗是仑伐替尼联合依维莫司(21.1%)。

缓解、无进展生存期和总生存期

客观缓解、PFS 和 OS 概述于表3，表4，表 5. 四名患者在一次肿瘤评估前因不良事件而停止治疗，因此被排除在分析之外。67 名患者可用于 ORR、PFS 和 OS 分析。整个队列的 ORR 为 43.3%，其中 6.0% 的患者达到 CR。74.6% 的患者达到疾病控制（CR + PR + SD）。52.1% 的患者因疾病进展、毒性和死亡而停止治疗，5.6% 的患者因毒性和死亡而停止治疗。32% 的患者在 后一次数据评估时点持续有反应并继续接受治疗。

不论采用哪种治疗方案，整个队列的中位 PFS 分别为 10.8 个月（95% CI：5.5-16.2），一线、二线、三线和四线的中位 PFS 分别为未达到、6.6 个月、9.8 个月和 10.5 个月。以替代方案和连续给药方式接受卡博替尼（40 mg 或 60 mg）的患者的中位 PFS 分别为 12.2 个月（95% CI：0-25.5）和 6.1 个月（95% CI：0.37-11.8）。这一差异具有统计学意义（P = .014，HR 0.46 [95% CI：0.24-0.86]）。

整个队列的中位 OS 为 18.9 个月（95% CI：15.7-22.1），一线队列未达到，二线、三线和四线队列分别为 19.1、16.6 和 34.8 个月。以替代和连续给药方案接受卡博替尼的患者的中位 OS 分别为 28.0 个月（95% CI：12.1-44.0）和17.8 个月（95% CI：14.2-21.5）（P = .35，HR 0.67 [95% CI：0.3-1.3]）。

以 60 mg或 40 mg起始剂量接受卡博替尼治疗的患者的 OS 和 PFS 没有统计学上显著差异（中位时间 9.8 个月 vs. 10.8 个月（P = 0.78，HR：0.91 [95% CI：0.48-1.7]）。

毒性

表 6概述了整个队列的所有级别和 3 级以上毒性。97.2% 的患者发生了所有级别的治疗相关不良反应。 常见的严重不良事件是疲劳（50.7%）、高血压（28.2%）、腹泻（26.8%）和手足综合征。

持续治疗方案和替代治疗方案之间毒性差异

治疗方案的毒性显示在表 7. 连续给药和替代方案之间的所有级别毒性相似（96.9% 和 96%），而连续给药组中 3 级或更高级别的不良反应发生率更高（分别为 84.4% 和 75%）。连续给药与 3 级或更高级别的疲劳（62.5% vs. 42.9%）、腹泻（34.4% vs. 21.4%）和手掌足底红斑感觉异常综合征（12.5% vs. 7.1%）的发生率较高有关，而两组的高血压相似（28.1% vs. 28.6%）。

讨论

这项回顾性研究的目的是分析卡博替尼治疗模式及其在现实世界中转移性肾细胞癌患者队列中的疗效。超过 40% 的患者在肿瘤缩小方面有反应 (PR+CR)，中位 PFS 为 10.8 个月，中位 OS 为 18.9 个月。这一结果与大型前瞻性试验报告的结果相当，例如 METEOR 试验（中位 PFS 7.4 个月，OS 21.4 个月）和 CABOSUN 试验（中位 PFS 8.6 个月，OS 26.6 个月）。我们的队列中 OS 略低可能是由于我们的分析纳入了接受过大量治疗的患者。有趣的是，我们研究中接受卡博替尼作为四线以上治疗的患者 OS 中位数为 34.8 个月，这可能是由于样本量小（12 名患者）、肿瘤生物学异质性以及选择肿瘤负担低且对 TKI 治疗反应良好的患者所致。

其他作者在现实世界环境中研究了卡博替尼的效果。CABOREAL 研究回顾性地调查了卡博替尼对 26 家法国中心接受治疗的 410 名 mRCC 患者的疗效。该队列接受过大量治疗，其中超过 41% 的患者接受卡博替尼作为第三次或后续治疗，中位 OS 为 14.4 个月。在这项研究中，约 70% 的患者接受 60 mg作为起始剂量，剂量减少率为 60%。作者报告称，起始剂量为 60 mg的患者与起始剂量为 40 mg或 20 mg的患者相比，具有 OS 优势（HR：1.35 (1.00-1.82) P=.0486）。这与我们的发现相反：在以 60 mg或 40 mg开始治疗的患者中，OS 没有统计学上显著差异（中位 OS 分别为 18.9 个月、16.6 个月）。有趣的是，一小部分患者以 20 mg的初始剂量接受治疗，结果非常好。在数据截止时，中位 PFS 或中位 OS 均未达到。

40% 的患者接受了替代剂量方案治疗，主要是 2 周治疗 - 1 周停药。大多数患者立即开始接受替代剂量治疗。这可以避免更高级别的毒性，同时保持药物暴露和疗效。根据文献，卡博替尼具有相对较长的终末血浆半衰期（约 120 小时），到第 15 天时积累了 5 倍。24另一种 TKI舒尼替尼的血浆半衰期较短，约为 50 小时至 60 小时。舒尼替尼已使用超过 15 年， 初采用 4 周用药 - 2 周停药的方案。随着经验的不断增长，许多治疗医生已专注于制定个性化治疗方案。Bracarda 和 Chung 等人已证明替代方案可能有利于减少不良事件和治疗反应。彩虹分析评估了 249 名患者的数据，这些患者从一开始就接受了替代舒尼替尼方案或从传统的 4/2 方案转为接受舒尼替尼方案。作者表明，≥3 级不良事件的总体发生率显著降低（从 45.7% 降至 8.2%，P <.001）。此外，一项包括 11 项研究、总共 1012 名 mRCC 患者的荟萃分析显示，替代计划在 PFS 中位值方面具有总体统计学上的显著优势（HR 0.58；95% CI：0.39-0.84；P = .005），但在 OS 方面无显著优势（HR 0.66；95% CI：0.42-1.04；P=.08）。在我们的队列中，有 28 名患者接受了替代卡博替尼方案 (ATS) 治疗（主要是 2 周服药，1 周停药），只有 3 名患者从连续给药 (CD) 转为接受替代方案，而 25 名患者从治疗开始就接受了替代方案。接受 40 mg或 60 mg卡博替尼作为 ATS 的患者的中位 PFS 显著优于接受 40 mg或 60 mg CD 的患者（分别为 12.2 个月 vs. 6.1 个月，P=.014，HR：0.46（95% CI：0.24 -0.86））。然而，在 OS 方面，ATS 与 CD 之间没有观察到统计学上的显著差异（分别为 28 个月 vs. 17.8 个月）P=.139，HR：0.59（95% CI：0.3-1.2）。这可能是由于样本量小和随访时间短造成的。然而，与 CS 患者相比，ATS 患者的严重 TRAE（3 级或以上）发生率较低。疲劳（42.9% vs. 62.5%）、腹泻（21.4% vs. 34.4%）和手掌足底红肿感觉异常综合征（12.5% vs. 7.1%）尤其如此。

本研究的局限性在于其回顾性设计和患者群体的异质性。然而，在现实世界中生成的数据非常重要，因为治疗决策和治疗模式都是基于个体患者的。首先，我们的研究结果可能会鼓励那些犹豫是否在前瞻性试验中尚未研究过的环境中提供治疗的医生。其次，当卡博替尼与纳武单抗联合使用时，我们的数据也可能具有相关性，纳武单抗是转移性肾细胞癌的既定一线治疗策略。在关键的 III 期试验中，接受联合治疗的所有患者中约有 20% 停止了至少 1 种药物的治疗。 后，在 近报道的卡博替尼加纳武单抗加伊匹单抗的 COSMIC-313 三联试验中，不同的卡博替尼给药方案可能也降低了毒性。研究人员称，接受三联治疗的所有患者中，73% 报告了 >3 起不良事件，12% 的研究人群不得不停止使用所有 3 种药物。

结论

卡博替尼单独使用或与 ICI 联合使用是 mRCC 的重要治疗策略。替代治疗方案可能有助于避免严重不良事件、维持适当的药物暴露并提高疗效，同时维持或改善生活质量。需要对更大患者群体进行前瞻性试验，以验证是否应以替代方案提供卡博替尼。

临床实践要点

•肾细胞癌(RCC) 是 常见的肾癌，占所有肾恶性肿瘤的 80% 。透明细胞 RCC 是迄今为止 常见的亚型，由各种突变驱动，以增加血管生成。酪氨酸激酶抑制剂主要针对血管内皮生长因子通路，十多年来一直是转移性 RCC 的标准治疗方法。卡博替尼是一种 TKI，它不仅可以抑制 VEGF，还可以抑制 MET 和 AXL。

•目前，卡博替尼被推荐与纳武单抗联合用于转移性肾细胞癌患者的一线治疗，无论其 IMDC 风险状况如何，以及在无法使用 ICI 的情况下，作为中度和较差 IMDC 风险评分患者的一线单药治疗。此外，卡博替尼被推荐用于抗 VEGF 或免疫检查点抑制剂治疗失败后的后线药物。

•这项回顾性研究的目的是分析卡博替尼治疗的模式及其在现实世界中的 mRCC 患者群体中的疗效。

•超过 40% 的患者在肿瘤缩小方面有反应。尽管我们纳入了接受过重度治疗的患者，但中位进展时间和总生存期与大型前瞻性试验相当。

•我们有近一半的患者接受了替代剂量方案的治疗，与持续给药相比，该方案减少了副作用，并且无进展生存期在统计学上显著延长。

•替代治疗方案可能有助于避免严重不良事件，保持适当的药物暴露并提高疗效，同时维持或改善生活质量。