卡博替尼作为标准治疗方法。

结果测量和统计分析

根据 CTCAE v5.0 报告不良事件 (AE)。根据 RECIST 1.1 的客观缓解率和无进展生存期 (PFS) 是从医疗记录中收集的。使用描述性统计和 Kaplan-Meyer 图。

结果与局限性

分析了 56 名符合条件的患者（71.4% 为男性），中位年龄为 66 岁，66.1%（n=37）的患者为透明细胞组织学。87.5%（n=49）的患者有 ≥2 种既往治疗线。17 名患者（30.4%）的 IMDC 风险为中等或较差，66.1% 的患者缺失。20 名患者（35.7%）以 60 mg开始治疗。55.4%（n=31）的患者需要减少剂量，26.8%（n=15）的患者治疗延迟，1.8%（n=1）的患者停止治疗。10.7%（n=6）的患者报告有部分反应，19.6%（n=11）的患者和 12.5%（n=7）的患者报告病情稳定且进展。32 名患者无法评估（57.1%）。中位治疗持续时间为 6.1 个月。76.8% (n=43) 的患者报告了治疗相关的不良反应，19.6% (n=11) 的患者为 3-5 级。疲劳 (26.8%)、腹泻 (26.8%) 和手足综合征 (25.0%) 是所有级别和因果关系中 常见的 3 种不良反应。21.4% (n=12) 的患者报告了严重不良反应，其中 2 例为致命性不良反应。我们研究的主要局限性在于回顾性数据采集。

结论

ICI 治疗后直接使用卡博替尼是安全可行的。未报告新的安全信号。在这个现实世界队列中，经常使用较低的起始剂量，这与良好的耐受性相关。我们的数据支持在 ICI 治疗后使用卡博替尼。

微文摘

卡博替尼是用于治疗转移性或晚期肾细胞癌且之前酪氨酸激酶抑制剂疗法失败的患者的标准疗法。近期治疗领域转向检查点抑制剂组合疗法，为后续疗法带来了数据缺口。我们的现实世界研究表明，卡博替尼在 CPI 失败后仍然有效，其疗效与关键 METEOR 试验相当。

介绍

每年，肾癌在全球造成约 431000 例新病例，并导致 179000 人死亡。透明细胞肾癌 (ccRCC) 是肾癌 常见的亚型，约占肾癌病例的 70%。ccRCC 的特征是冯·希佩尔-林道 (VHL) 蛋白功能丧失和缺氧诱导因子 (HIF) 上调，而这些是这些肿瘤内新血管生成的关键驱动因素。这些知识促进了抑制新血管生长的疗法作为肾癌治疗方法的发展。

在过去二十年中，针对血管生长因子受体（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为晚期肾细胞癌治疗的基石。一代TKI舒尼替尼标志着该领域的重大进展，总生存期为 28 个月- 29 个月。虽然这些变化为姑息治疗树立了新的护理标准，但大多数患者在治疗过程中病情都有所进展。如果病情进展，患者将接受后续治疗，包括轮换 TKI 治疗或使用哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 抑制剂依维莫司治疗。

在这些不同的治疗方案中，卡博替尼已成为 TKI 治疗进展患者的 有效治疗方法。其疗效和安全性使其成为这种具有挑战性的疾病治疗手段的宝贵补充，并被视为先前 TKI 治疗失败后的基准。 近，仑伐替尼和依维莫司的组合在先前接受过治疗的患者中表现出令人鼓舞的活性。

免疫检查点抑制剂 (ICI) 的引入彻底改变了晚期肾癌的治疗。单药 nivolumab 成为接受过既往治疗的患者的新标准，从而推动了进一步的创新。 近，ICI 与或不与 TKI 联合使用重新定义了一线治疗。这种治疗模式的变化与转移性或晚期 RCC (mRCC) 患者的中位总生存期估计为 47 个月- 55 个月有关。

这一快速进展已超出当前指南的速度，引发了人们对 ICI 失败后后续治疗的质疑。由于缺乏大规模试验，回顾性研究在提供临床见解方面发挥了重要作用，特别是关于后续治疗的安全性和有效性。值得注意的是，METEOR 试验显示，之前接受过 ICI 治疗的患者数据有限，这凸显了进一步研究卡博替尼 ICI 后治疗作用的必要性。卡博替尼 ICI 后现实世界数据的稀缺尤其重要，因为现实世界患者通常具有与临床试验人群不同的特征，例如合并症负担更高和既往治疗史范围更广。为了弥补这一差距，我们的研究旨在评估 mRCC 中 IO 疗法失败后使用卡博替尼的安全性和有效性。

患者和方法

患者人群

符合条件的受试者为年龄≥18 岁、患有所有亚型的晚期或转移性肾细胞癌的成年人，在接受纳武单抗或纳武单抗加伊匹木单抗（任何一线全身治疗）作为 后一线治疗后直接完成卡博替尼治疗。无法理解研究性质或参与研究计划或实施的患者被排除在外。

研究规划

这是一项多中心回顾性观察研究，由主管部门按照良好临床实践和当地要求进行。除匿名纳入的已故患者外，患者在纳入研究前均签署了知情同意书。

主要目的是评估卡博替尼的安全性和关键的次要目的是评估卡博替尼的有效性。主要终点是卡博替尼治疗期间和结束后 30 天内至少可能与卡博替尼治疗相关的严重不良事件 (SAE) 的发生率。次要安全性终点包括根据 CTCAE 5.0 的不良事件 (AE)、剂量减少、因毒性而中断和停止治疗。次要有效性终点是根据 RECIST 1.1 的客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间 (DOR)、下次治疗时间、中位无进展生存期 (PFS) 和中位总生存期 (OS)。将 ICI-卡博替尼序列的安全性和有效性与卡博替尼单药治疗的历史数据进行了描述性比较。作为事后分析，对起始剂量为 60 mg的患者和起始剂量 <60 mg的患者的数据进行了比较。

数据源

数据是从医疗记录中回顾性获取的。治疗决策和结果基于现实世界的实践。治疗管理和临床决策完全由治疗医生负责。治疗反应根据 RECIST v1.1（如果有）记录。医生的临床反应作为非标准化指标从医疗记录中获取（如果有）。

利用 METEOR 试验（NCT01865747）的患者级结果数据来计算 KM 曲线，作为真实世界结果数据的历史参考。

治疗

这项观察性研究收集了在数据收集前已完成卡博替尼治疗的患者的数据。治疗决策完全基于治疗医生的决定，观察计划中未提供任何治疗指南。

统计计划

200 名患者的样本量被认为足以检测出至少发生一次真实频率为 2.3% 的不良反应，概率为 99%。检测真实发生率为 1% 的不良反应的功效将 >80%。

所有数据分析均采用适当的描述方法。如果合适，则显示双侧 95% 置信区间 (CI)，并且仅出于探索目的提供 p 值。在适当的情况下，提供了频率、平均值、标准差 (SD)、 小值、四分位距 (0.25, 0.75)、中位数、 大值。缺失数据未替换。

总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 的定义是从治疗开始到死亡（或进展，如适用）的时间。

在适当的情况下，使用了描述性统计和 KM 图。

结果

患者基线特征

2019 年至 2021 年期间，共筛查了 62 名患者，共纳入 56 名 (90.3%) 患者。19 名 (33.9%) 患者的 ECOG 体能状态为 0-1，34 名 (60.7%) 患者缺失。37 名患者患有 ccRCC (66.1%)，49 名患者曾接受过肾切除术 (87.5%)。所有患者均为白种人，以男性为主 (n=40；71.4%)。平均年龄为 66.1 岁（范围：49.0-87.0）。先前治疗的中位数为 2 (IQR：2.0-3.0)。所有患者的上一次治疗均未以 ICI 治疗为依据 (100%)。48 名患者 (85.7%) 曾接受过 nivolumab 治疗，9 名患者 (16.1%) 曾接受过 nivolumab + ipilimumab 治疗。48 名患者（85.7%）先前的 TKI 治疗也失败了。24 名患者 (42.9%) 可按照 RECIST 标准进行评估。34 名患者 (60.7%) 患有并发疾病，其中心血管疾病 (n=25; 44.6%) 和内分泌/代谢疾病 (n=20; 35.7%) 是报告的主要疾病类型。自开始一线姑息治疗以来的中位时间为 17.9 (IQR：8.9-37.6) 个月。

治疗暴露

35 名患者 (62.5%) 开始使用卡博替尼，但每日剂量减少 (<60 mg)。治疗持续时间中位数为 6.1 个月 (IQR：2.4-14.0)。33 名患者 (58.9%) 进行了治疗调整，包括延迟给药 (n=15；26.8%)、减少剂量 (n=31；55.4%) 或因毒性而停止治疗 (n=1；1.8%)。大多数患者 (n=19；33.9%) 的治疗调整原因是毒性，其次是医生决定 [18 名患者 (32.1%)] 和无关的医学疾病 [4 名患者 (7.1%)]。

安全结果

在总体人群中，有 49 名患者 (87.5%) 和 25 名患者 (44.6%) 观察到任何级别和≥3 级的 AE 以及所有伤亡事件，而起始剂量为 60 mg 和 <60 mg 的患者中分别有 95.0% 和 85.7% 观察到该情况。

大多数患者在接受卡博替尼治疗时经历了所有级别的治疗相关不良事件 (TRAE)（n=43；76.8%），而 11 名患者出现 ≥3 级不良事件（19.6%）。卡博替尼起始剂量 60 mg（n=20）与 <60 mg（n=35）的患者报告了所有级别的 TRAE，分别为 85.0% 和 74.3%，≥3 级 TRAE 分别为 25.0% 和 17.1%。卡博替尼治疗中 常见的 TRAE 是疲劳（n=15；26.8%）、腹泻（n=15；26.8%）和手掌足底红肿感觉异常综合征 (PPE)（n=14；25.0%）。12 名（21.4%）患者发生了任何因果关系的严重不良事件 (SAE)。按起始剂量 60 mg或 <60 mg分组时，发生 SAE 的患者比例分别为 n=6（30.0%）和 6（17.1%）。6 名患者（10.7%）发生了与治疗相关的 SAE。起始剂量为 60 mg（15.0%）的患者报告了 3 例，起始剂量 <60 mg（8.6%）的患者报告了 3 例。起始剂量为 60 mg的患者发生了两例致命的 SAE，但与治疗无关。

治疗结果

根据 RECIST 标准 v1.1，24 名患者的客观缓解率 (ORR) 可评估。6 名 (10.7%) 患者达到部分缓解 (PR)，11 名 (19.6%) 患者病情稳定 (SD)，7 名 (12.5%) 患者病情进展 (PD)。32 名患者无法评估 (57.1%)。中位缓解持续时间为 14.4 个月 [5.7- 无法估计]。

起始剂量为 60 mg (10.0%) 或 <60 mg (11.4%) 的患者的 ORR 相似。21 名患者 (38%) 获得了根据临床评估得出的总体反应数据。9 名 (16%) 患者获得临床反应，2 名 (4%) 患者病情稳定，10 名 (18%) 患者病情进展，这是 佳反应。考虑到所有可用的反应数据，14 名患者 (25.0%) 获得临床或部分反应，13 名 (23.2%) 患者病情稳定，15 名 (26.8%) 患者病情进展。14 名 (25.0%) 患者无法评估。

总共记录了 43 例死亡（76.8%）和 52 例（92.9%）PFS 事件以供进一步分析。中位 PFS 和 OS 分别为 6.34 个月（95% CI 5.29-8.25）和 15.34 个月（95% CI 8.94-20.93）。1、2 和 3 年总生存率分别为 58%（95% CI 45-71）、32%（95% CI 19-45）和 15%（95% CI 3-26）。

采用标准剂量 60 mg（PFS：6.51 个月（95% CI 2.99-10.87）；OS：10.48（95% CI 6.01-34.14））或采用减量 <60 mg（6.34 个月（95% CI 4.86-8.71）；16.46 个月（95% CI 9.56-23.33））开始治疗的患者亚组的结果相似。

讨论

过去几十年来，VEGFR-TKI 一直是转移性肾细胞癌的治疗主流，而轮换 TKI 的序贯疗法被认为是治疗标准。对于之前接受过治疗的患者，mTOR 抑制剂依维莫司是后期治疗的一个独特选择。在过去，将作用机制转换为 mTOR 抑制剂或引入不同的 VEGFR-TKI 是否会在后续治疗中提供更多临床益处一直是有争议的争论，人们刻意研究了确定 佳序列。METEOR 试验解决了这个问题，并证明了卡博替尼在疗效和总体生存率方面优于依维莫司。

同时，PD-1 抑制剂 nivolumab 在接受过治疗的 mRCC 患者中，与依维莫司相比，具有疗效和总体生存率的优势7。这一观察结果标志着转移性肾细胞癌患者治疗领域的一个重要里程碑，并推动了免疫联合疗法的发展，这些疗法被证明优于单药舒尼替尼治疗，在此基础上，当代治疗指南推荐免疫组合作为转移性肾细胞癌患者的一线治疗标准治疗领域的这种转变超出了现有的证据范围，这些证据表明 TKI 失败后依维莫司、纳武单抗或卡博替尼具有活性。这些试验中的每一项都反映了试验招募期间的治疗可用性和模式。虽然在依维莫司 (RECORD-1) 或纳武单抗 (CM-025) 的关键试验中没有患者之前接触过免疫检查点抑制剂，但在卡博替尼的关键试验 METEOR 中，约 5% 的患者之前曾接受过 ICI 治疗这表明了先前 ICI 治疗失败后药物治疗方面存在数据缺口，并为 CABOcheck 研究直接探索 ICI 治疗后卡博替尼的临床活性铺平了道路。

我们的数据表明，ICI 失败后卡博替尼的实际无进展生存期为 6.34 个月（CI95% 5.29-8.25），与 METEOR 研究报告的疗效相似（7.39（CI95% 6.57-9.13）。虽然疗效结果与关键 METEOR 试验相当，但我们现实世界队列的中位 OS 较低，这可能与试验间患者群体的差异有关。已知后期治疗与较低的中位总生存概率相关。在 METEOR 试验中，大多数患者 (70.5%) 接受了卡博替尼作为严格的二线治疗，但在我们的研究中，只有少数患者接受了卡博替尼治疗，即 10.7%（n=6；2 种先前治疗的中位数）。此外，我们的研究包括体能状态为 2 或更高的患者，28.6%（n=16）的患者存在非透明细胞实体，并且有很大比例的患者患有伴随疾病（n=34；60.7%），这可以解释 OS 差异。

总体而言，目前的数据显示，在单独使用纳武单抗或与伊匹单抗联合使用 ICI 治疗后直接使用卡博替尼是安全可行的。本研究期间未报告新的安全信号。所有伤亡的任何级别和严重不良事件发生率分别为 49 名 (87.5%) 和 25 名 (44.6%)，低于关键试验（分别为 100 名和 70.9%）。 近，CONTACT-03 试验在之前接受 ICI 治疗的患者中测试了卡博替尼 60 mg联合或不联合阿特珠单抗 1200 mg。这项研究重申了卡博替尼单药作为既往接受过治疗的患者的标准治疗作用。与 METEOR 试验相反，所有患者都必须接受 ICI 治疗失败，并且主要使用的方案是 nivolumab + ipilimumab（28.7%）或 nivolumab 单药（42.1%）。接受治疗的患者中，有 100% 和 68% 发生了任何原因和严重不良事件。我们的研究与前瞻性试验之间的发生率差异很可能是通过回顾性数据采集来解释的，但也可能是因为我们在现实世界研究中使用的起始剂量不同。现实世界患者经常使用较低的起始剂量（n=35；62.5%），与标准剂量相比，这显示出良好的耐受性，不良事件发生率较低（所有因果关系：60 mg与 <60 mg 分别为 95.0% 和 85.7%）。

事后分析比较了卡博替尼起始剂量为 60 mg 与 < 60 mg 的患者，结果显示 ORR（10.0% vs. 11.4%）和中位 PFS（6.51 个月（95% CI 2.99-10.87）vs. 6.34 个月（95% CI 4.86-8.71））相似，且较低起始剂量组的中位 OS 略有增加（10.5 个月（95% CI 6.0-34.1）vs. 16.5 个月（95% CI 9.6-23.3））。总体而言，我们的数据表明，在现实世界中经常使用较低的卡博替尼起始剂量，并且较低剂量与不良临床结果无关。当然，我们分析的回顾性质和对卡博替尼起始剂量的事后探索限制了我们数据的适用性。然而，我们的研究结果表明，起始剂量和肿瘤学结果之间的关联还有待进一步研究。

事实上，联合治疗方案中使用了不同剂量的卡博替尼。虽然 CONTACT-03 试验将全剂量（60 mg）卡博替尼与每 3 周一次的 1200 mg阿特珠单抗联合用于既往接受过治疗的患者，但在 CM9ER 试验中，仅将 40 mg卡博替尼与每 2 周一次的 240 mg纳武单抗联合用于未接受过治疗的患者。卡博替尼 + 阿特珠单抗组报告了所有因果关系和严重不良事件，卡博替尼 + 纳武单抗组报告了所有因果关系和严重不良事件，卡博替尼 + 纳武单抗组报告了所有因果关系和严重不良事件，分别为 100% 和 67.6%，而卡博替尼 + 纳武单抗组报告了 100% 和 75.0%。两项研究的结果表明 佳剂量的复杂性。进一步探索 CM9ER 试验中暴露和反应的影响表明，暴露于卡博替尼与 PFS 无关，但可预测更高的 AE 发生率，这一发现与我们的观察结果一致。

我们研究的主要局限性是其回顾性，容易受到选择、回忆和处方偏见的影响。

总之，我们的数据支持在 ICI 失败后使用卡博替尼。将其作为 ICI 治疗后的下一线治疗是安全可行的，并且没有报告新的安全信号。我们在现实世界人群中的临床活动与关键的 METEOR 试验相似，尽管很大一部分患者接受了较低的常规临床实践起始剂量，但这与不良结果无关。

结论

ICI 失败后直接使用卡博替尼是安全、可行且有效的。我们的分析支持 ICI 失败后使用卡博替尼。

临床实践要点

卡博替尼是既往接受过治疗的转移性或晚期肾细胞癌 (mRCC) 患者的标准治疗方案。关键性试验表明，对于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的 mRCC 患者，卡博替尼的疗效优于依维莫司。治疗领域的 新变化使得与检查点抑制剂 (CPI) 的联合治疗成为一种新的标准治疗方案。这种治疗模式的转变造成了后续治疗的数据缺口，使得检查点抑制剂治疗失败后卡博替尼的治疗活性不明确。我们的现实世界研究表明，在 CPI 失败后直接给予卡博替尼可发挥相关临床活性，并支持将其用作当代后续治疗。我们研究中的疗效结果与关键性 METOER 试验中报告的结果相当。有趣的是，在我们的研究中，大多数患者以较低的剂量开始使用卡博替尼。然而，这组患者的肿瘤学结果与全剂量起始的患者相似。虽然这种亚组比较容易出现选择偏差，但它表明卡博替尼的 佳剂量仍有待确定。