肝细胞癌占原发性肝癌的75%-85%。对于早期肝癌，手术切除或肝移植是主要的治疗方案。然而，对于晚期、转移性或局部复发性肝癌，由于肿瘤细胞转移或对残留肝脏不耐受，往往不适合手术切除。仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效靶向血管内皮生长因子受体。利用抗程序性死亡-1 受体（PD1）或程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）的免疫检查点阻断疗法代表了一种新型治疗策略，已被广泛用于治疗多种类型的人类癌症，并取得了持久的疗效，提高了生存率。 近，在治疗多种人类癌症时，TKIs 和免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的联合疗法显示出了优于单一疗法的疗效。但是，由于癌症的异质性，肿瘤患者对单一疗法或联合疗法的反应差异很大，只有部分患者能从这种疗法中获益。有必要揭示肝癌患者与对联合治疗敏感性相关的特征，以发展非侵入性的检测手段用于临床治疗策略的选择。

2024年2月27日，生物医学研究院刘锋团队与复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队黄成教授和孙惠川教授合作，在Cell Reports上发表题为“Proteomic and metabolomic features in patients with HCC responding to lenvatinib and anti-PD1 therapy”的研究论文。该研究分析了对联合治疗敏感或不敏感晚期肝癌患者的血浆代谢组和蛋白质组特征，并利用全外显子测序分析了敏感或不敏感患者的肿瘤组织的体细胞突变谱。  

   研究团队纳入了64例接受了抗PD-1单抗和仑伐替尼联合治疗的晚期肝细胞癌患者，包括34例对联合治疗的敏感患者和30例不敏感患者。对其中51例患者以及15例正常人的共82份血浆样本进行了蛋白质组和代谢组分析。临床参数分析发现敏感患者具有更好的总生存期和无进展生存期，蛋白质组和代谢组分析表明肿瘤个体对治疗敏感性的差异大于联合治疗引起的差异，提示肿瘤对联合治疗的敏感性与患者个体的独特遗传或生理背景有关。敏感患者的替代/选择性补体途径和溶血磷脂酰胆碱（LysoPCs）增加，这些补体成分和LysoPCs的上调预示着预后较好。不敏感患者的血浆则以富含某些肿瘤来源的免疫球蛋白为特征，这些免疫球蛋白的升高预示着预后较差。比较肿瘤与正常对照组的差异，发现肝癌血浆蛋白显示急性炎症反应和血小板活化，而LysoPCs减少。比较联合治疗前后的差异，发现联合疗法可提高应答者的溶血促红细胞生成素/血小板生成素。利用血浆代谢组特征建立了逻辑回归和随机森林模型，逻辑回归模型预测敏感患者具有很好的效能，对另一个独立的肝癌队列（免疫治疗）预测能力为AUC=0.778。

   研究团队还纳入了另外接受了抗PD-1单抗和仑伐替尼联合治疗的晚期肝细胞癌患者，包括20例敏感患者和20例不敏感患者，对肿瘤组织进行了外显子测序，发现较高的肿瘤突变负荷（Total mutation burden）、某些基因（如ATM、DNAH14、OBSCN等）的体细胞变异、TP53通路突变与敏感性相关。而肝癌组织的蛋白质组分析则揭示了与接受联合疗法的敏感患者的副作用相关的分子特征。总之，该团队的分析确定了与uHCC联合疗法应答者相关的血浆特征。

   综上所述，该研究对接受仑伐替尼和抗PD-1抗体联合治疗的晚期肝癌患者中敏感患者和非敏感患者的血浆样本进行了全面的蛋白质组学和代谢组学分析，对肿瘤组织进行了全外显子突变测序分析，揭示了肝癌患者对联合治疗敏感性的相关特征。这项分析为晚期肝癌的临床治疗方案的选择提供了理论参考。

仑伐替尼的药理特性

仑伐替尼是一种多激酶靶点抑制剂，能够抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等多种激酶，从而阻断肿瘤细胞的增殖和血管生成。这种多靶点抑制机制使得仑伐替尼在抗肿瘤方面展现出强大的潜力。此外，仑伐替尼还具备快速结合和相对较慢的解离动力学特征，能够持续抑制肿瘤相关信号通路，进一步增强了其抗肿瘤效果。

临床应用与疗效

仑伐替尼在临床上的应用主要集中在肝细胞癌（HCC）的治疗上。对于既往未接受过全身系统治疗且病灶不可切除的HCC患者，仑伐替尼能够显著抑制肿瘤微环境的血管形成及免疫抑制，直接抑制癌细胞增殖。作为一线治疗药物，仑伐替尼能够延长患者的无进展生存时间和总生存时间，特别是在肝功能较好的原发性肝癌患者中，其疗效尤为显著。此外，仑伐替尼还被用于索拉非尼进展后的二线治疗，进一步提高了患者的生存期。

除了肝细胞癌，仑伐替尼在晚期胸腺癌的治疗中也展现出了一定的疗效。尽管相关证据尚不充分，但已有案例报道显示，仑伐替尼在二线及后期治疗中能够改善患者的症状，延长生存期。这一发现为晚期胸腺癌患者提供了新的治疗选择。

副作用与安全性

尽管仑伐替尼在抗癌领域取得了显著成效，但其副作用也不容忽视。患者在使用仑伐替尼过程中可能会出现多种不良反应，包括胃肠道反应（如腹泻、腹痛、恶心、呕吐等）、肾脏和泌尿系统异常（如蛋白尿、肾衰竭等）、心血管系统异常（如高血压、出血等）、肝脏毒性以及可逆性后部脑病综合征等。这些副作用可能严重影响患者的生活质量，甚至威胁生命。因此，在使用仑伐替尼时，必须严格遵循医嘱，密切监测患者的身体反应，一旦出现严重不良反应，应立即停药并咨询医生。

未来展望

随着对仑伐替尼研究的不断深入，其临床应用范围有望进一步拓宽。未来，科学家们将继续探索仑伐替尼与其他药物的联合治疗方案，以期进一步提高疗效，降低副作用。同时，针对仑伐替尼的耐药性问题，也将成为研究的重点之一。通过不断优化治疗方案和研发新型药物，相信仑伐替尼将在抗癌领域发挥更加重要的作用，为更多患者带来生命的曙光。

(以下内容仅供参考，具体用药详情请谨遵医嘱）

仑伐替尼-说明书

适应症

1、肝细胞癌：用于治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。

2、分化型甲状腺癌：单药用于局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。

3、肾细胞癌：与依维莫司联用，用于治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。

4、联合Keytruda(可瑞达,PD-1肿瘤免疫疗法)治疗晚期子宫内膜癌。

1、甲状腺癌（DTC）推荐剂量：24毫克，口服，每日一次。

2、肾细胞癌（RCC）推荐剂量：18毫克乐伐替尼+5毫克依维莫司，口服，每日一次。

3、肝癌（HCC）推荐剂量：体重≥60kg，12mg/天；体重＜60kg，8mg/天，口服，每日一次。

乐伐替尼联合PD-1对晚期肝癌、肝内胆管癌、晚期肾癌、晚期子宫内膜癌也有非常好的小规模临床数据，此前报道乐伐替尼联合PD-1用于晚期肝癌，仅仅6周，肿瘤居然消失的真实案例。

不良反应

乐伐替尼 常见的不良反应（发生率大于或等于30％）是高血压，疲劳，腹泻，关节痛肌痛，食欲下降，体重下降，恶心，口腔炎，头痛，呕吐，蛋白尿，手足综合症发音困难等。

禁忌症

1、患者对仑伐替尼或药物中的任何成分产生了过敏反应，如荨麻疹、呼吸急促、面部肿胀等禁用；2、孕妇和哺乳期妇女禁用；3、患有严重的肝功能损害的患者禁用；4、患者在开始治疗之前应该确保他们的高血压得到了充分控制；5、患者之前曾经因使用仑伐替尼而出现手足综合症，且症状未能适当恢复应禁用。

1. 心血管疾病禁忌症

仑伐替尼治疗过程中，由于其对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制作用，可能导致心血管系统的不良反应。因此，患有严重心血管疾病的患者，如心肌梗死、不稳定心绞痛、充血性心力衰竭等，应禁忌使用仑伐替尼。这是因为该药物可能加重现有的心血管疾病，对患者的生命健康造成进一步的危害。

2. 不可逆性肝功能损害禁忌症

仑伐替尼通过抑制多个靶点，包括肝细胞生长因子受体(HGFR)。由于其抗肿瘤活性，仑伐替尼在肝癌的治疗中被广泛使用。对于具有严重肝功能损害的患者，使用仑伐替尼可能加重病情，并造成不可逆性的肝功能损伤。因此，严重的肝脏损害是禁忌使用该药物的情况。

3. 甲状腺功能亢进禁忌症

仑伐替尼在甲状腺癌的治疗中发挥重要作用。对于存在甲状腺功能亢进的患者，即甲状腺激素水平异常升高的情况，应禁忌使用仑伐替尼。这是因为该药物可能进一步增加甲状腺激素的水平，导致患者病情恶化。

4. 孕妇和哺乳期妇女禁忌症

仑伐替尼可能对胚胎和婴儿造成危害，因此孕妇和哺乳期妇女应该避免使用该药物。在动物研究中发现，仑伐替尼可导致胚胎的死亡、胎儿发育畸形等不良反应。因此，在生育年龄范围内的女性使用仑伐替尼前，需要进行严格的避孕措施。

仑伐替尼是一种广泛应用于肾癌、肝癌和甲状腺癌等多种癌症治疗的药物。由于其对心血管系统和肝脏的潜在不良影响，以及在甲状腺功能亢进和妊娠期的不安全性，仑伐替尼存在一定的禁忌症。患者在接受仑伐替尼治疗之前，应与医生充分沟通，了解药物的安全性和适应症，以便在合适的情况下做出明智的治疗选择。

注意事项

1、高血压：需要治疗控制血压。3级高血压需要 佳的抗高血压治疗。如有对危及生命的高血压需停药。

2、心力衰竭：监测的临床症状或心功能失代偿的迹象。3级心功能不全需要谨慎用药，对4级心功能不全需停药。

3、动脉血栓事件：发现动脉血栓栓塞事件，请停药。

4、肝毒性：乐伐替尼开始前监测肝功能，并在整个治疗过程中定期检查。3级或以上的肝损害需谨慎用药，肝功能衰竭需停药。

5、蛋白尿：乐伐替尼开始前监控蛋白尿，并定期贯穿始终。蛋白尿为≥2克24小时，需减量，肾病综合征需停药。

6、腹泻：可能是严重的和经常性。使用标准的抗腹泻治疗。3级腹泻需减量， 4级腹泻停药。

7、肾功能衰竭及减值：为3或4级肾功能衰竭损害时暂停用药。

8、胃肠道穿孔和瘘管形成：发现胃肠穿孔或危及生命的瘘的病人，请停药。

9、QT间期延长：监控，并纠正电解质异常。为3级或更高的QT间期延长，谨慎用药。

10、低钙血症：监测血钙水平，至少每月补充钙，必要时更换。

11、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）：暂停服用，直到完全解决。

12、出血事件：3级出血暂停用药 ，4级出血停药。

13、促甲状腺激素抑制甲状腺功能异常：监控TSH水平，需要每月监测和使用甲状腺替代药物。

14、胚胎-胎仔毒性：可能会对胎儿造成伤害。告知潜在风险，使用有效的避孕措施。哺乳期服用，停止哺乳。

仑伐替尼价格

原研药价格：

    仑伐替尼原研药由日本卫材公司研发，2018年9月在中国获批用于晚期肝癌的一线治疗。其定价为16800元一盒（30粒4mg）。2020年底，仑伐替尼进入医保目录，价格降为3240元/盒（4mg*30粒）。

仿制药价格：

仿制药价格很低，目前厂家来自印度、老挝、孟加拉等等。如有需要请扫描下方二维码添加客服微信获取报价单。

仑伐替尼，作为抗癌领域的创新药物，为众多患者带来了希望之光。它以其卓越的疗效和安全性，在肺癌治疗领域树立了新的里程碑。如果您或身边的人有幸受益于仑伐替尼，欢迎分享您的故事与感受，让这份希望与力量传递给更多需要的人。您的每一句评论，都是对生命之光的颂歌。

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