拉泽替尼是一种口服的第三代 EGFR-TKI，专门针对EGFR T790M 突变以及激活突变 Ex19del 和 L858R。需要更多真实世界数据来评估其在先前接受 EGFR TKI 治疗后治疗局部晚期和转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的疗效和安全性。

方法

这项多中心回顾性研究在韩国天主教医疗中心 (CMC) 下属的七所大学医院进行。使用临床数据仓库 (CDW) 平台访问和提取信息。

结果

共评估了 48 名患者。大多数为女性（75%），诊断为腺癌（95.8%）。所有患者在诊断时均有EGFR突变，27 名（56.3%）有外显子 19 缺失，20 名（41.7%）有 L858R 突变，1 名（2.0%）有外显子 18 突变。中位无进展生存期 (PFS) 为 15.4 个月。6、12 和 18 个月的 PFS 率分别为 79.1%、53.6% 和 27.3%。当按先前的 TKI 持续时间（<18 个月 vs. >18 个月）分析 PFS 时，在 6 个月和 9 个月时观察到显著差异（分别为p=0.013 和p=0.010）。在 PFS 的多变量分析中，只有先前的 TKI 治疗持续时间和 ECOG 评分显示出统计学意义（分别为p=0.026 和p=0.049）。在 OS 的多变量分析中，ECOG 评分显示出统计学意义（p=0.006）。在 48 名患者中，有 34 名（70.8%）出现与拉泽替尼相关的不良事件 (AE)。 常见的 AE 是皮肤反应（29.8%）、腹泻（21.3%）和周围神经病变（20.8%）。

结论

结果表明，拉泽替尼在二线或多线治疗中有效，且安全性可容忍。需要更多患者数据来找到与患者结果相关的可能预后标志物。

介绍

表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是治疗EGFR激活突变（例如 Ex19del 或 L858R）的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的标准药物。然而，许多患者对 代（吉非替尼、厄洛替尼）或第二代（阿法替尼、达克替尼）EGFR-TKI 产生了耐药性。获得性耐药的主要原因是EGFR外显子 20 T790M 点突变。因此，需要开发专门针对EGFR T790M 突变的第三代 TKI 。

Lazertinib (LECLAZA)拉泽替尼 是一种口服的第三代 EGFR-TKI，由 Yuhan 和 Janssen Biotech 开发，用于治疗 NSCLC。它是一种脑渗透性、不可逆的 EGFR-TKI，靶向EGFR T790M 突变，激活突变 Ex19del 和 L858R，并保留野生型EGFR。

韩国的一项开放标签、多中心、1-2 期研究调查了拉泽替尼对携带活化EGFR突变且在 EGFR TKI 治疗后病情进展的晚期 NSCLC 患者的应用。拉泽替尼显示出良好的疗效，客观缓解率 (ORR) 为 54% 。不良事件通常可控，未观察到剂量限制性毒性。拉泽替尼首次获批用于治疗EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，这些患者之前曾接受过 EGFR-TKI 治疗。LASER 301 研究表明拉泽替尼有可能作为转移性 NSCLC 的一线 EGFR TKI。

然而，可用的研究很少。本研究的目的是评估拉泽替尼对接受过 EGFR TKI 治疗的局部晚期和转移性 NSCLC 患者的疗效和安全性。

方法

患者选择

这项多中心回顾性研究在韩国七家天主教医疗中心 (CMC) 医院进行。对使用拉泽替尼的患者病例数据进行了评估。使用临床数据仓库 (CDW) 平台访问和提取信息。我们使用的 CDW 包含韩国七家附属 CMC 医院，是一个收集临床数据并分发给研究人员的数据平台。我们的研究使用了一个包含超过 1500 万份完全匿名的电子病历的数据库。目标患者群体包括18岁或以上的成年人，其国际疾病分类第 10 版 (ICD-10) 代码表明为肺癌（ICD 代码以 C34 开头）。纳入标准是至少服用拉泽替尼一个月的患者，排除标准是将拉泽替尼与其他抗癌药物联合使用或用于肺癌完全切除后的辅助治疗。研究方案已获得韩国天主教大学机构审查委员会的批准（编号：SC23WISI0079）。由于使用了匿名临床数据，因此无需知情同意。

疗效评估

我们的主要目标是确定中位无进展生存期 (PFS)，即从开始使用拉泽替尼到使用拉泽替尼期间病情恶化或死亡的时间。我们的次要目标是评估中位总生存期 (OS，即从开始使用拉泽替尼到因任何原因死亡的时间) 和 ORR。由于很少有患者出现颅内转移，因此未检查颅内 ORR 和 PFS。每 8-12 周使用标准扫描评估一次肿瘤反应，包括胸部计算机断层扫描 (CT) 和脑磁共振成像 (MRI)。根据临床评估和 RECIST 1.1 版标准判断反应。

统计分析

我们采用描述性统计数据来显示患者的基线数据。我们使用卡方或 Fisher 检验评估分类项目之间的关系。我们使用t检验分析了连续数据点和分类数据点之间的相关性。为了评估患者的生存时间，我们使用了 Kaplan-Meier 图。我们通过对数秩检验评估了事件发生时间的差异。当使用 Kaplan Meier 图分析中位 PFS 或 OS 时，仅包括观察期间被审查的患者或存活超过 12 个月且没有任何事件的患者，以确保足够的观察期。为了评估风险比，我们对 Cox 比例风险进行了单变量和多变量分析。对于所有统计评估，p值低于 0.05 被认为具有统计学意义。所有计算均使用 SPSS 23 版执行。

我们评估了 48 名患者，平均年龄为 69.1 岁，其中 75% 为女性。就表现而言，52.1%、37.5% 和 10.4% 的患者 ECOG 评分分别为 0、1 和 ≥2。在我们的整个患者组中，46 名 (95.8%) 被诊断为腺癌。其余两名患者 (4.2%) 被诊断为鳞状细胞癌。所有患者在诊断时均有EGFR突变，27 名 (56.3%) 有外显子 19 缺失，20 名 (41.7%) 有 L858R 突变，1 名 (2.0%) 有外显子 18 突变。

患者中位 PFS 为 15.4 个月（95% CI：8.7 至 22.1 个月）。6 个月随访时 PFS 率为 79.1%（43 例患者中的 9 例），12 个月时 PFS 率为 53.6%（28 例患者中的 15 例），18 个月时 PFS 率降至 27.3%（22 例患者中的 6 例）。未达到中位 OS。

我们根据EGFR突变类型进行了 PFS 比较。L858R 突变患者和外显子 19 缺失患者的中位 PFS 无显著差异，尽管外显子 19 缺失亚组在 6 个月和 9 个月时往往具有更好的 PFS（分别为p=0.090 和p=0.063）。然而，在 12 个月的随访中，我们未观察到两组之间的 PFS 差异。

根据开始使用拉泽替尼时的 ECOG 评分对 PFS 进行比较，发现在 6 个月和 12 个月的随访中存在显著差异（分别为p=0.005 和p=0.049）。中位 PFS 也显示出显著差异（p=0.011）。当按之前 TKI 持续时间（<18 个月 vs. >18 个月）进行分析时，在 6 个月和 9 个月时发现显著差异（分别为p=0.013 和p=0.010）。虽然中位 PFS 有显著差异，但在 TKI 持续时间超过 18 个月的组中并未达到这一差异（p=0.011）。比较按液体活检中的 T790M 阳性分层的组，在 6、12 和 18 个月的中位 PFS 或 PFS 率方面没有显著差异。

我们对 PFS 和 OS 进行了 Cox 回归分析。在 PFS 的单变量分析中，只有先前的 TKI 持续时间和基线 ECOG 评分是显著因素(分别为p=0.011 和p=0.006）。当我们将这两个因素输入到多变量分析中时，它们仍然具有统计学意义（分别为p=0.026 和p=0.049）。在 OS 的单变量分析中，只有 ECOG 评分具有统计学意义（p=0.001）。当我们在多变量分析中输入 ECOG 评分和先前的 TKI 持续时间时，只有 ECOG 评分具有统计学意义（p=0.006）。

安全

48 名患者中，有 34 名（70.8%）出现与拉泽替尼相关的不良事件 (AE)。 常见的 AE 是皮肤反应 (29.8%)、腹泻 (21.3%) 和周围神经病变 (20.8%)。报告的其他不太常见的 AE 包括心动过速、胸痛、头晕、呕吐、血小板减少、心脏毒性、肝功能检查升高和间质性肺异常。

新一代测序 (NGS) 概况

共有 14 名患者在开始接受拉泽替尼治疗时接受了肺活检样本的 NGS 检测。共有 7 名 (50%) 患者出现 T790M 突变，4 名患者出现 TP53 (28.6%)。与没有 TP53 的患者相比，有 TP53 的患者 PFS 率有下降趋势，但无统计学意义。

讨论

患者的中位 PFS 为 15.4 个月（95% CI：8.7–22.1 个月），比之前 近的一项研究中的中位 PFS 13.9（11.0-NR）个月长，也比 LASER 201 研究的 11.1（95% CI：5.5–16.4）个月长。中位 PFS 较长的可能原因是入组患者中诊断时脑转移的比例较小（18.7%），以及诊断为 III 期疾病的患者比例较大（6.2%）。本研究6个月和12个月PFS分别为79.1%和53.6%，略高于LASER 201研究的结果6个月59.3%（46.9–69.8）和12个月48.0%（35.6–59.3）。尽管如此，本研究的18个月生存率低于LASER 201研究（27.3% vs. 38%）。

按诊断时EGFR突变类型分层的亚组分析显示，L858R 突变患者和外显子 19 缺失患者之间没有显著差异。尽管外显子 19 缺失亚组 初在 6 个月和 12 个月时显示出更高的 PFS 趋势，但两组趋于一致，在 18 个月 PFS 中没有差异。Kaplan-Meier 分析也显示了这种趋同。同样，Kim 等人 近的一项研究报告称，两个EGFR突变亚组之间的 PFS 没有显著差异。但是，未来样本量更大、异质性更低的研究可能会得出不同的结果。值得注意的是，LASER 301 研究显示，与 L858R 突变患者（17.8 个月）相比，外显子 19 缺失突变患者的中位 PFS 更长（20.7 个月），尽管该研究旨在评估拉泽替尼作为一线治疗的疗效。

在我们的 PFS 多变量分析中，先前的 TKI 治疗持续时间和拉泽替尼治疗开始时的 ECOG 是独立的预后因素。在我们的 OS 分析中，ECOG 评分是 的独立预后因素。在一项关于在先前的 EGFR TKI 治疗中出现进展后使用奥希替尼的研究中，先前 EGFR-TKI 治疗持续时间较短与不良结果有统计学相关性。这些作者认为，除了T790M 之外，对 代和第二代 EGFR-TKI 的早期耐药性可能还伴随其他同时发生的基因变异，这可能导致对奥希替尼的耐药性加速。

在对既往治疗进展后采集的样本的 NGS 结果进行亚组分析时，按减数和 TP53 突变分层时，结果无显著差异。虽然 NGS 上其他减数的组 PFS 率有下降趋势，但差异并不显著，可能是因为队列规模较小。鉴于同时减数预计会导致对 TKI 治疗产生耐药性，需要在样本量更大的未来研究中对 NGS 结果进行更全面的评估。

在安全性方面，拉泽替尼表现出了普遍的耐受性。 常见的不良反应是皮肤反应、腹泻和周围神经病变。值得注意的是，与其他靶向治疗相比，我们研究中周围神经病变的患病率更高。虽然结果中没有显示这一点，但大多数出现周围神经病变的患者继续接受治疗，其中一些患者正在调整剂量。为了提高患者的依从性并维持治疗效果，需要采取有效的策略来减轻周围神经病变。

本研究有几个局限性。首先，由于拉泽替尼使用时间短，因此分析的患者数量有限。这表明，在未来的研究中增加患者样本可能会改变风险因素评估。其次，本研究没有评估剂量减少的影响。然而，之前对拉泽替尼作为二线或以上治疗的研究并没有发现剂量调整是一个独立的预后因素。第三，更大的队列数据也将表明之前的 代或第二代 TKI 治疗对拉泽替尼疗效结果的相对影响。 后，在本研究中，在开始拉泽替尼治疗时有可用 NGS 数据的队列仅限于 14 名患者，这限制了对有和没有特定减毒治疗的患者进行生存分析的准确比较。未来需要进行一项扩大队列的前瞻性研究，以更明确地显示减毒治疗在这种情况下的预后意义。

总之，对于接受过 EGFR TKI 治疗后病情进展的晚期和转移性 NSCLC 患者，拉泽替尼作为二线治疗有效且耐受性良好。因此，我们得出结论，拉泽替尼可能在治疗EGFR突变的晚期 NSCLC 患者中发挥重要的临床作用。正在进行的试验的长期结果将为这种有希望的治疗选择提供更详细的了解。