Enfortumab vedotin (EV) 是一种获批用于治疗晚期尿路上皮癌的抗体药物偶联物，由单甲基澳瑞他汀 E 有效载荷与靶向 nectin-4 的人类单克隆抗体连接而成。目前尚无经验证的 EV 生物标志物可预测或与疗效相关。皮肤毒性是 常见的 EV 相关毒性之一，通常出现在早期周期。这项回顾性研究评估了接受 EV 单药治疗的尿路上皮癌患者的经验，评估了 EV 相关皮肤毒性是否与改善的结果相关，包括无进展生存期 (PFS) 和总体生存期 (OS) 以及总体缓解率 (ORR)。

患者和方法

确定在约翰霍普金斯接受 EV 单药治疗的患者，并通过图表审查提取基线特征、治疗和毒性详细信息。计算单变量 Cox 风险比 (HR) 以评估患者基线特征和皮肤毒性对 PFS 和 OS 的影响。基于单变量分析和已知风险因素，所有后续分析均根据以下因素进行调整：东部肿瘤协作组体能状态、基线内脏转移、性别以及 EV 剂量和体重以解释剂量差异。多变量 Cox 比例 HR 用于比较有和无皮肤毒性患者的 PFS 和 OS，评估毒性和 EV 剂量作为时间依赖变量。使用泊松回归模型计算调整后的 p 值以比较组间的 ORR 和疾病控制率 (DCR)。

结果

在分析的 78 名患者中，42 名 (53.8%) 患者在治疗早期 (从 EV 开始到发生的时间中位数为 0.5 个月) 出现了与 EV 相关的皮肤毒性。皮肤毒性与 OS 显著改善相关 [HR，0.48；95% 置信区间 (CI)，0.25，0.9；P=0.0235]、ORR (68.3% vs. 20.7%，P=0.0033) 和 DCR (82.9% vs. 48.3%，P=0.0122)。皮肤毒性组的中位 PFS 在数值上更长 (6.3 vs. 1.7 个月)，尽管在多变量分析中没有发现显著差异 (HR，0.62；95% CI：0.35，0.108；P=0.0925)。

结论

在这项回顾性研究中，EV 相关皮肤毒性与患者预后改善相关。确认这一观察结果并了解其机制可能导致发现可能在 个周期出现的 EV 反应的新临床生物标志物。

1. 简介

膀胱、输尿管和肾盂的局部晚期 (T3b、T4 和 N1-N3) 和转移性尿路上皮癌 (la/mUC) 是一种恶性程度高、预后不良的疾病。采用顺铂或卡铂类化疗的中位总生存期 (OS) 为 13 个月，直到 近，这种化疗一直是数十年来的一线治疗方法。历史上，化疗是 la/mUC 的治疗选择；然而，近年来，出现了新的治疗选择，包括检查点抑制剂、抗体药物偶联物 (ADC) 和靶向疗法。在未出现疾病进展的患者中，在 4 至 6 个周期的铂类化疗后，添加检查点抑制剂阿维单抗维持治疗，可进一步将该组的中位 OS 延长至 21.4 个月。 近，在标准顺铂和吉西他滨化疗中添加 nivolumab 后，中位 OS 延长至 21.7 个月，而单独使用标准化疗则为 18.7 个月。

Enfortumab vedotin (EV) 是一种抗体药物偶联物 (ADC)，已在欧洲和美国获批用于治疗 la/mUC 患者，在接受铂类化疗和/或程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 和配体 1 (PD-L1) 抑制剂治疗后，其缓解率达到前所未有的 44%–52%。2023 年初，根据 1b/II 期数据，EV 与 pembrolizumab (P) 联合用药获得 FDA 加速批准，作为不宜接受顺铂治疗的 la/mUC 患者的一线治疗方案。2023 年 12 月，FDA 全面批准 EV 作为所有 la/mUC 患者的一线治疗药物，这是基于 3 期 EV-302 试验的结果，该试验表明，与一线铂类化疗相比，EV 与派姆单抗 (P) 联合使用可显著改善 OS 和无进展生存期 (PFS)。EV 由化疗药物单甲基澳瑞他汀 E ( MMAE ) 与靶向 nectin-4 的人单克隆抗体连接而成，nectin-4 表达于尿路上皮癌细胞表面。单药给药以体重为基础，在 4 周周期的第 1、8 和 15 天静脉注射 1.25 mg/kg。

尽管 nectin-4 是 EV 的靶抗原，但其在大多数尿路上皮癌中的表达通常较高，并不能保证治疗有效果。因此，迄今为止，尚无经过验证的生物标记物可预测 EV 治疗效果。鉴于目前可用的 la/mUC 治疗方案多种多样，此类生物标记物将有助于我们识别那些注定不会对 EV 产生反应且 能从替代治疗方案中获益的患者。

皮肤毒性是与 EV 相关的常见治疗相关不良事件 (TRAE)。它出现较早，主要在 或第二个周期内。EV 相关皮肤毒性的严重程度和表现各不相同，包括斑丘疹、水疱、皮肤干燥、色素沉着、鳞状丘疹，以及罕见的危及生命的表现，如 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症。低度毒性的治疗可通过外用皮质类固醇和抗组胺药进行。≥3 级事件需要中断治疗、口服皮质类固醇和皮肤科会诊。对于已改善为 ≤1 级的 3 级事件，可通过减少剂量恢复治疗。周围神经病变是另一种与 EV 相关的常见 TRAE，但与皮肤毒性不同，它往往发生在较晚的周期中。在 近更新的 III 期试验中，比较了 enfortumab 与化疗对铂类和 PD-1 及 PD-L1 抑制剂治疗后尿路上皮癌 (UC) 进展患者的效果，皮肤毒性的中位时间为 0.43 个月，周围神经病变的中位时间为 2.81 个月。

我们之前报告过，在接受 EV 单药治疗的 51 名患者的回顾性队列中，ORR 显著增加与皮肤毒性有关。我们假设这一临床观察结果也将转化为皮肤毒性患者的生存信号。在这里，我们提出了一个扩大的回顾性队列，并进行了更长时间的随访，以评估 EV 相关皮肤事件是否与更长的 PFS 和 OS 相关。 后，我们还研究了 EV 相关周围神经病变与结果之间是否存在类似的关联。

2. 患者和方法

2.1. 患者队列和数据收集

经机构审查委员会批准，通过药房数据库确定了约翰霍普金斯医院接受 EV 治疗的尿路上皮癌患者。通过图表审查收集了患者基线特征、治疗线、TRAE、剂量调整、随访日期和放射学反应。使用约翰霍普金斯托管的 REDCap 电子数据采集工具收集和管理研究数据。

EV 相关皮肤毒性定义为 EV 周期 1 第 1 天 (C1D1) 后出现的任何级别的新发或加剧的皮肤病事件，包括瘙痒、皮疹和不能归因于其他原因的色素沉着。鉴于神经病变也是一种非常常见的毒性，我们将其作为比较毒性进行评估。EV 相关神经病变定义为 EV C1D1 后出现的不能归因于其他原因的新的或加剧的神经病变症状，包括手或脚麻木、刺痛、疼痛或无力。神经病变和皮肤毒性根据《不良事件常用术语标准》v5.0 进行分级。皮肤病变覆盖体表面积 <10%、10-30% 和 >30% 分别分为 1 级、2 级和 3 级。危及生命的情况被归类为 4 级事件。周围神经病变定义为无症状时为 1 级；存在中度症状、限制部分日常生活活动时为 2 级；出现严重症状或症状限制自我护理时为 3 级。危及生命的事件被归类为 4 级。放射学反应由医生评估的实体肿瘤反应评估标准进行评估。

2.2. 统计分析

使用描述性统计数据总结患有和未患有 EV 相关皮肤毒性的患者的基线患者特征。使用单变量 Cox 比例风险模型分析评估患者基线特征、EV 相关皮肤毒性和 EV 相关周围神经病变对 PFS 和 OS 的影响。绘制了 Kaplan-Meier 曲线，并使用对数秩检验比较了患有和未患有皮肤毒性的患者的 PFS 和 OS。PFS 定义为从 EV 开始到放射学疾病进展或因任何原因死亡的时间（以月为单位）。在 PFS 分析中，对于未经历放射学疾病进展或死亡的患者的数据在 后一次放射学评估日期进行审查。OS 定义为从 EV 开始到因任何原因死亡的时间（以月为单位）。在 OS 分析中，对于仍然活着的患者的数据在 后一次与护理团队联系的日期进行审查。

使用多变量 Cox 比例风险模型分析比较有无皮肤毒性患者的 PFS 和 OS。还比较了有无 EV 相关周围神经病变（另一种常见的 EV 相关毒性）患者的 PFS 和 OS。将皮肤毒性和神经病变评估为时间依赖性变量，以尽量减少永恒时间偏差的风险。还将 EV 剂量评估为时间依赖性变量，以解释剂量随时间的变化。

根据单变量分析结果和已知的 la/mUC 预后不良风险因素，所有多变量模型均根据以下因素进行了调整：东部肿瘤协作组体能状态 (ECOG PS)（1 对 0，≥2 对 0）、EV 开始时是否存在内脏转移以及性别。为了解释患者之间 EV 剂量的潜在差异，因为有些患者在开始时剂量减少，有些患者对任何毒性作出反应，所有分析还根据 EV 剂量（标准剂量为 1.25 mg/kg，而任何周期剂量减少 1 mg/kg）和基线体重进行了调整。

使用泊松回归模型计算了调整后的 p 值，以评估有和没有 EV 相关皮肤毒性的患者的 ORR 和疾病控制率 (DCR)。ORR 定义为对 EV 的 佳反应为放射学完全缓解 (CR) 或部分缓解的患者百分比。DCR 定义为对 EV 的 佳反应为放射学 CR 或部分缓解或病情稳定的患者百分比。

使用 R 4.2.2 和 SAS 9.4（SAS 研究所，北卡罗来纳州卡里）进行统计分析。所有检验均为双侧，统计显著性设为 p 值 <0.05。

3.结果

3.1. 患者基线特征

从 2017 年 12 月到 2023 年 4 月，共确定了 91 名接受 EV 治疗的患者。排除接受 EV 与 P 联合治疗（10 名）、膀胱内 EV（1 名）或失访（2 名）的患者。其余 78 名患者被纳入毒性和生存分析。8/78 名患者无法进行扫描，因此这些患者被排除在放射学反应分析之外。

整个队列的平均年龄为 70.7 岁[四分位距 (IQR)：64.0, 77.8]。表1总结患者基线特征。

3.2. 治疗相关毒性

42 名患者 (53.8%) 出现不同级别的皮肤毒性，其中 7 名 (9.0%) 患者出现 ≥3 级毒性。未观察到 5 级事件。提供了 EV 相关皮肤事件和 EV 治疗期间剂量调整的摘要。出现皮肤毒性的中位时间为 0.5 个月（IQR：0.4，1.1）。29 名 (37.2%) 患者出现 EV 相关周围神经病变，但未出现 ≥3 级事件。出现周围神经病变的中位时间为 2.7 个月（IQR：1.28，4.4）。

3.3. 总体生存率和无进展生存率

整个队列的中位 PFS [95% 置信区间 (95% CI)] 为 4.5 个月 (3.6, 6.2)，发生皮肤毒性的患者为 6.3 个月 (5.2, 9.4)，无皮肤毒性的患者为 1.7 个月 (1.4, 3.9)。整个队列的中位 OS (95% CI) 为 9.4 个月 (7.4, 11.9)，发生皮肤毒性的患者为 12.2 个月 (10.1，未达到)，无皮肤毒性的患者为 5.1 个月 (3.5, 8.1)图1单变量分析表明，PFS 和 OS 获益与皮肤毒性的存在相关（表2)。多变量分析显示，皮肤毒性也与 OS 显著增加相关（HR，0.48；95% CI：0.25，0.9；P=0.0235）（表3）。多变量分析显示 PFS 不再具有显著性（HR，0.62；95% CI：0.35，1.08；P=0.0925）。在 7 名发生 ≥3 级皮肤事件的患者中，PFS（95% CI）为 7.59 个月（5.45，未达到），OS（95% CI）为 14.5 个月（14.5，未达到）。

无论是在单变量分析还是多变量分析中，以神经病变和 EV 剂量作为时间依赖变量进行分析，比较患有和不患有 EV 相关神经病变的患者时，PFS（HR，1.32；95% CI，0.72，2.42；p 值=0.3747）或 OS（HR，1.04；95% CI：0.54，1.99；p 值=0.9125）均未发现显著差异。

值得注意的是，在考虑其他相关基线特征、EV 相关皮肤毒性（表3) 和神经病变。

3.4. 放射线反应

在我们的队列中，ORR 为 48.6%，DCR 为 68.6%，与已发表的前瞻性研究结果相似。与没有皮肤毒性的患者相比，有皮肤毒性的患者的医生评估癌症反应率有所提高（ORR，68.3% vs. 20.7%；调整后的 p 值=0.0033；DCR，82.9% vs. 48.3%；调整后的 p 值=0.0122）（表4)。所有 CR 患者均出现皮肤毒性。在发生 ≥3 级皮肤事件的患者中，七名患者中有六名可进行放射学反应评估，ORR 为 100%，其中一名 (16.7%) 为 CR，五名 (83.3%) 为 PR。一名患者拒绝进一步进行放射学评估，因此无法进行评估。

4.讨论

在本研究中，EV 相关皮肤毒性的存在与 ORR、DCR 和 OS 的显著改善相关。据我们所知，这是 份关于生存与 EV 相关皮肤毒性相关的报告。尽管在单变量分析中与 PFS 改善相关，但在多变量模型中，这仍然不显著（当考虑相关基线特征和 C1D1 及以后的剂量调整时）。这可能是由于队列数量较少。

在这项回顾性生存分析中，我们评估了两种 常见的 EV 相关毒性，与之前的研究一样，我们发现皮肤毒性往往在早期发生，而神经病变往往在后期发生。无论是在我们的队列中，还是在 EV 单药治疗的 3 期临床试验中，发生皮肤毒性的中位时间都小于 1 个月，而 次放射学评估通常在治疗的前 2 至 3 个周期/2-3 个月后进行。

鉴于生存期被定义为从开始 EV 治疗 (t0) 到事件 (进展或死亡) 的时间，并且治疗相关毒性自然发生在 t0 之后，因此由于患者的错误分类可能会出现永恒时间偏差。换句话说，如果患者在有机会发生 EV 相关毒性之前经历进展或死亡，那么观察到的效应可能是由于将患者错误分类到无毒性组造成的。为了解释这种类型的偏差，使用时间依赖性 Cox 模型来评估 PFS 和 OS，并将皮肤毒性和周围神经病变作为时间依赖性变量进行分析。这种统计方法已被证明可以将永恒时间偏差的风险降至 低。

所有分析都根据潜在混杂因素进行了调整，包括已知的不良预后风险因素：ECOG PS（1 对 0，和≥2 对 0）、开始 EV 时存在内脏转移以及性别。认识到组间剂量差异可能是另一个潜在混杂因素，因为与减少剂量的患者相比，接受标准剂量的患者可能具有更高的毒性风险和更好的癌症反应，因此我们根据 EV 剂量（全剂量与减少剂量）和体重调整了所有分析，因为 EV 剂量是基于体重的。所有接受剂量减少（在 C1D1 或开始治疗后）的患者，剂量减少为 1 mg/kg。在我们的分析中，剂量被评估为时间依赖变量。有趣的是，在我们的队列中，剂量水平与单变量或多变量分析中的 PFS 或 OS 显着差异无关。这与 近发表的基于多中心真实世界队列的研究数据一致，其中 EV 剂量强度与生存结果无关。

在我们的队列中，七名 (9.0%) 患者经历了 ≥3 级皮肤毒性。这个小组的 PFS 为 7.59 个月，OS 为 14.5 个月，ORR 为 100%。虽然这些结果在数值上高于任何级别的皮肤毒性组，但数量较少，无法对较高和较低级别的皮肤毒性进行统计比较。

许多因素可能导致 EV 相关皮肤病事件，包括靶向正常皮肤中表达的 nectin-4 和 MMAE 毒性。皮肤毒性常见于 brentuximab vedotin，这是另一种获准用于治疗淋巴瘤的含有 MMAE 有效载荷的 ADC。皮肤 TRAE 更常见于 EV+P，EV+P 近获准作为晚期尿路上皮癌的一线治疗药物。此外，回顾性研究表明，在接受 EV 治疗的 la/mUC 患者中，先前的检查点抑制剂治疗与更高级别的皮肤毒性相关。在我们的回顾性队列中，89.7% 的患者曾接受过检查点治疗；因此，免疫力改变可能使患者易患 EV 相关皮肤毒性。

人们已做出巨大努力来寻找 EV 疗效的生物标志物并描述特定患者亚组的疗效；然而，目前尚无经过验证的生物标志物。尽管 nectin-4 是 EV 的靶抗原，但大多数尿路上皮肿瘤中的 nectin-4 表达水平都很高，而它们是否可以预测对 EV 的疗效仍存在争议。一项由 47 名患者组成的多中心队列发现，与相应的原发性肿瘤相比，转移部位的 nectin-4 表达降低。然而，前瞻性研究表明，它与疗效无关。

尽管皮肤毒性和神经病变都是常见的 EV 相关事件，但我们发现早期 EV 相关皮肤毒性可以指示反应和生存。我们认为，在后期周期中发生的神经病变更可能是对 EV 具有临床益处并因此对该药物暴露时间较长的人的累积毒性。研究的局限性包括样本量小、医生评估的放射学反应和单中心回顾性队列。随着 EV 和 EV + P 的使用范围扩大，了解 EV 相关皮肤毒性的机制非常重要。在更大规模的回顾性和前瞻性研究中确认生存益处以及了解这一观察结果背后的机制可以揭示有希望的毒性和 EV 反应生物标志物。