2024年8月30日，上海翰森生物医药公布了一类新型小分子KRAS G12D抑制剂，用于治疗于胰腺癌、结直肠癌和肺癌等癌症。

大鼠肉瘤(rat sarcoma，RAS)蛋白由原癌基因HRAS、NRAS以及KRAS编码，分为4种蛋白HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B，是一种GTP(guanosine triphosphate)结合蛋白。RAS位于细胞膜内表面，上游为受体酪氨酸激酶(RTK)，激活后调控下游的PI3K，RAF等信号通路，从而调控细胞的生长、存活、迁移和分化等功能。

RAS在机体内主要有两种状态：与GDP(guanosine diphosphate)结合的失活状态和与GTP结合的激活状态。其活性受两个蛋白调控，鸟苷交换因子(guanine nucleotide exchange factor，GEF)促使GDP从RAS蛋白上释放，使GTP结合激活RAS；GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein，GAP)激活RAS蛋白的GTP酶活性，将结合在RAS蛋白上的GTP 水解成GDP，使RAS失活。正常情况下，RAS蛋白处于非活化状态，突变后构象发生改变，RAS处于持续激活状态，且下游信号通路也被持续激活，从而导致多种癌症的发生。

RAS是个被确认的癌基因，也是突变率高的致癌基因，在人类癌症中平均占25％。RAS家族中常见的致癌突变为KRAS(85％)，而NRAS(12％)和HRAS(3％)则较为少见。KRAS突变主要高发于胰腺癌(95％)、结直肠癌(52％)和肺癌(31％)等一系列癌症。KRAS常见的突变方式为点突变，多发生在p‑loop(aa 10～17)中的G12、G13和Switch II区 (aa59‑76)的Q61，其中以G12突变为常见(83％)。在欧美国家的的流行病学研究显示，在胰腺癌、肠癌、子宫内膜癌和肺癌中，KRAS G12D是常见的致病突变，发生率分别为36％、12％、6％和4％。

虽然存在极大的临床需求，但至今没有一个直接靶向KRAS的药物上市，目前临床治疗KRAS突变的患者一般只能采取化疗。KRAS抑制剂的研发困难主要有两个因素，首先RAS蛋白结构平滑，小分子难以结合到蛋白表面；其次RAS GTP酶对GTP的亲和力高达皮摩尔 (pM)级别，且内源性GTP水平高，小分子药物难以阻断二者结合。目前暂无任何KRAS G12D抑 制剂进入临床。

KRAS G12D目前没有特异的靶向药，存在较大的临床需求。选择性更高、活性更好、安全性更佳的KRAS G12D抑制剂有治疗多种癌症的潜力，具有广阔的市场前景。