中性粒细胞减少症（Neutropenia）是指血液中中性粒细胞的计数减少。中性粒细胞是人体抵御细菌和真菌感染的主要防御机制之一。当中性粒细胞减少时，感染的风险显著增加，尤其是严重时，感染的局部症状可能不明显，但通常伴有发热。此病的诊断依赖于白细胞计数和分化计数，进一步的评估需要确定潜在的病因。

中性粒细胞减少症的严重程度分为：

• 轻度：1000 至 1500/mcL

• 中度：500 至 1000/mcL

• 重度：< 500/mcL

当中性粒细胞计数降至500/mcL以下时，内源性微生物（如口腔或肠道中的细菌）可能引发感染。当计数降至200/mcL以下时，人体的炎症反应会显著减弱，可能缺乏常见的感染症状，如白细胞增多。重度中性粒细胞减少症，特别是伴有其他疾病（如癌症）的患者，感染风险极高，可能迅速导致致命的并发症。

常见的感染包括蜂窝织炎、疖病、肺炎、脓毒症和鼻窦炎。血管导管、穿刺部位以及皮肤损伤会进一步增加感染的风险。常见的致病菌包括凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌等，患者也可能感染革兰氏阳性或阴性菌。此外，造血干细胞移植或化疗后长期中性粒细胞减少的患者，尤其是接受广谱抗生素和高剂量皮质类固醇治疗者，易患真菌感染。

治疗中性粒细胞减少症时，特别是在患者出现发热的情况下，应立即进行经验性广谱抗生素治疗。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以促进中性粒细胞的产生，预防癌症化疗后及严重慢性中性粒细胞减少症患者的细菌感染。

中性粒细胞减少症的病因可以分为急性和慢性。根据其病程及病理机制，中性粒细胞减少症还可进一步分为由内在细胞缺陷引起的原发性疾病和由外在因素引起的继发性疾病。

中性粒细胞减少症的病因：

1. 急性中性粒细胞减少症

急性中性粒细胞减少症在数小时至数天内发生，通常由以下原因引起：

• 快速中性粒细胞的利用或破坏：可能因感染或免疫反应导致。

• 中性粒细胞生成受损：通常由药物、化疗或辐射引起。

2. 慢性中性粒细胞减少症

慢性中性粒细胞减少症持续数月至数年，通常由以下原因引起：

• 产量减少：如骨髓抑制、先天性或特发性中性粒细胞减少症。

• 脾脏滞留过多：导致中性粒细胞减少，如脾功能亢进。

3. 中性粒细胞减少症的分类

（1）原发性骨髓髓系细胞内在缺陷

由中性粒细胞或其前体细胞的内在缺陷引起，较为少见。常见类型包括：

• 慢性特发性中性粒细胞减少症：通常不伴严重感染，在女性中更常见。

• 严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）：婴儿期即出现严重感染，由特定基因（如ELANE、CLPB、HAX1、GFI1等）突变引起。

• 周期性中性粒细胞减少症：常为常染色体显性遗传，伴有中性粒细胞周期性波动（通常约21天）。

• 良性种族中性粒细胞减少症：在特定种族群体中发生（如非洲、中东或犹太血统人群），感染风险不增加。

（2）继发于骨髓髓系细胞外因素

继发性中性粒细胞减少症通常由外界因素引起，常见原因包括：

• 药物：细胞毒性药物、抗甲状腺药物（如氨基比林、氯氮平）等可通过毒性、免疫或超敏机制导致中性粒细胞减少。

• 感染：如败血症或儿童常见病毒感染，可能通过免疫破坏或抑制中性粒细胞生成。

• 骨髓浸润性疾病：如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等，或由转移性实体瘤引起的骨髓纤维化。

• 营养缺乏：如维生素B12或叶酸缺乏导致的巨幼细胞性贫血，可影响中性粒细胞生成。

4. 特殊先天性综合征

一些罕见的先天性综合征可能导致中性粒细胞减少症，包括：

• 软骨毛发发育不全综合征

• Chédiak-Higashi综合征

• Shwachman-Diamond综合征

• WHIM综合征（疣、低丙种球蛋白血症、感染、骨髓纤维化）

5. 特殊情况

脾功能亢进：脾脏过度活跃可能导致中性粒细胞、血小板和红细胞减少。

6. 药物诱导的中性粒细胞减少症

药物诱导是中性粒细胞减少症常见的原因之一。药物可通过多种机制引发中性粒细胞减少症：

• 毒性机制：某些药物直接抑制骨髓中的中性粒细胞生成，尤其是剂量相关的细胞毒性抗癌药物、吩噻嗪类药物及放射治疗。这些药物通常导致严重的中性粒细胞减少，需小心监测剂量。

• 特异质反应：一些药物引发不可预测的反应，与个体敏感性有关。这种反应可能发生在各种替代药物制剂或天然提取物中。

• 过敏反应：少数情况下，中性粒细胞减少症可能伴随药物过敏反应，常见于抗癫痫药物（如苯妥英、苯巴比妥）、甲巯咪唑等，通常伴有其他症状如肝炎、肾炎或肺炎。

• 免疫介导机制：某些药物作为半抗原，会刺激抗体的形成，导致中性粒细胞的破坏，这类反应多在停药后的一周内缓解。常见的相关药物包括氨基比林、氯氮平、丙硫氧嘧啶等。

7. 营养性中性粒细胞减少症

维生素B12或叶酸缺乏可导致巨幼细胞性贫血，影响中性粒细胞的生成。这类营养缺乏引发的中性粒细胞减少症常伴有血小板减少症，并可能引起全身乏力、贫血等症状。

8. 骨髓浸润性疾病

某些癌症或其他疾病会浸润骨髓，损害中性粒细胞的生成能力：

• 白血病、骨髓瘤、淋巴瘤：这些血液系统恶性肿瘤可直接影响骨髓中性粒细胞生成。

• 转移性肿瘤：如乳腺癌、前列腺癌等的骨髓转移可导致骨髓纤维化，加重中性粒细胞减少。

• 肉芽肿性疾病：如戈谢病和一些感染也可能导致骨髓纤维化，从而减少中性粒细胞。

9. 脾功能亢进

脾功能亢进会导致中性粒细胞过度滞留在脾脏，导致外周血中性粒细胞减少，同时伴有血小板和红细胞减少。脾功能亢进的常见原因包括慢性肝病、血液系统疾病等。

10. 感染相关的中性粒细胞减少症

感染可通过多种方式引起中性粒细胞减少症，包括抑制骨髓生成、诱导免疫破坏或中性粒细胞快速周转。特别是在败血症或严重的细菌感染情况下，中性粒细胞减少症是常见表现。某些病毒性疾病（如EBV感染、CMV感染）和儿童常见的病毒性感染也可能引起一过性中性粒细胞减少，通常持续3-8天。

中性粒细胞减少症的症状和体征：

中性粒细胞减少症在感染发生前通常无明显症状。当中性粒细胞减少症严重时，身体的局部炎症反应（如红斑、肿胀、疼痛、浸润）会明显减弱或消失，感染的局部症状通常不明显。

主要症状和体征：

1. 发热：发热是中性粒细胞减少症感染的常见表现，通常是的感染迹象，尤其是在局部炎症反应不明显的情况下。

2. 口腔症状：在一些病例中，患者可能会出现口腔溃疡、口腔炎或咽炎。这些症状在周期性中性粒细胞减少症或严重先天性中性粒细胞减少症患者中更为常见。

3. 淋巴结肿大：伴随发热或口腔症状，患者可能出现淋巴结肿大，尤其是在感染或过敏反应的情况下。

4. 肺炎和脓毒症：严重中性粒细胞减少症患者常见感染性并发症，包括肺炎和脓毒症，这些感染的病情通常进展较快且严重。

5. 药物性过敏反应：对于因药物引起的中性粒细胞减少症，患者可能伴随过敏症状，如皮疹、淋巴结肿大，并常出现与过敏相关的发热。

慢性特发性中性粒细胞减少症患者

一些慢性特发性中性粒细胞减少症患者，即使中性粒细胞计数非常低（< 200/μL），也很少发生严重感染，可能是由于其他免疫机制的补偿作用。然而，对于周期性或严重先天性中性粒细胞减少症患者来说，在中性粒细胞减少的阶段内感染风险显著增加。

中性粒细胞减少症的临床评估诊断：

1. 临床怀疑

频繁、严重或不寻常的感染应引起对中性粒细胞减少症的临床怀疑，尤其是以下患者：

• 反复感染的患者

• 免疫功能低下的患者

• 接受细胞毒药物或放射治疗的患者

通过全血细胞计数 (CBC) 和分类计数确认诊断。

2. 感染评估

由于感染在中性粒细胞减少症患者中可能表现得隐蔽，因此应对常见的感染部位进行系统检查：

• 粘膜表面：口腔、咽喉、牙龈、肛门

• 鼻窦：头痛、面部疼痛或肿胀等症状提示鼻窦感染

• 肺部：咳嗽、呼吸困难等

• 腹部：腹痛、术后感染的可能

• 泌尿道：尿频、尿痛或腰痛提示泌尿系统感染

• 皮肤和指甲：皮肤病变和指甲周围的感染

• 静脉穿刺部位和导管：导管相关感染的风险

所有发热的中性粒细胞减少症患者需要进行详细的感染筛查。

实验室检查：

• 血液培养：至少采集两组血液样本进行细菌和真菌培养，尤其是存在静脉导管时，应从导管和外周静脉采样。

• 粘膜和皮肤检查：如有粘膜溃疡，进行疱疹病毒和念珠菌培养；对皮肤病变进行活检或抽吸检查。

• 尿液检查：进行尿液分析和尿液培养。

• 粪便检查：如有腹泻，检测肠道病原菌和艰难梭菌毒素。

• 痰培养：评估肺部感染。

影像学检查：

• 胸部X光：所有中性粒细胞减少症患者均应进行胸部X光检查。

• 胸部CT：在有肺部感染怀疑时进一步进行CT扫描。

• 鼻窦CT：如果有鼻窦炎症状（如头痛或面部肿胀），应进行鼻窦CT检查。

• 腹部CT：在怀疑腹腔感染或有近期手术史的情况下进行腹部CT扫描。

3. 病因识别

中性粒细胞减少症的下一步评估是识别其潜在机制和原因。关键的病史和体格检查内容包括：

• 家族史：是否存在遗传性血液系统疾病的风险

• 服药史：评估患者的药物使用史及其对中性粒细胞的影响

• 毒素接触：如有暴露史

• 体格检查：注意脾肿大、淋巴结肿大、皮肤病变、关节炎等体征

如果没有明确的诱因（如化疗），重要的检查是 骨髓检查，以明确中性粒细胞减少症是否是由于骨髓生成减少还是细胞破坏增加。

骨髓检查：

• 骨髓检查能够帮助判断中性粒细胞减少症的机制，显示髓系细胞的生成情况，还可识别再生障碍性贫血、骨髓纤维化、骨髓增生异常、急性白血病或骨髓浸润性疾病（如转移性癌症）的存在。

4. 特殊检查

根据怀疑的具体诊断，可能需要进一步的检测：

• 分子遗传学检测：如ELANE基因检测，可用于评估先天性中性粒细胞减少症。

• 铜、叶酸、维生素B12水平检测：用于评估营养缺乏。

• 抗中性粒细胞抗体检测：在怀疑免疫性中性粒细胞减少症时进行。

周期性中性粒细胞减少症的监测：

对于有周期性中性粒细胞减少症嫌疑的患者，建议每周进行3次白细胞计数和分类计数，持续6周，以评估中性粒细胞的周期性波动。通常血小板和网织红细胞的变化与中性粒细胞同步，其他细胞如单核细胞和淋巴细胞可能不同步。

这些检测和评估手段将有助于明确中性粒细胞减少症的病因，制定相应的治疗方案。

中性粒细胞减少症的治疗：

中性粒细胞减少症的治疗目标包括预防和管理感染，刺激中性粒细胞的生成，并移除或替代潜在的病因，如有疑虑的药物或其他外因。以下是针对该疾病的具体治疗方法：

1. 感染的管理

急性中性粒细胞减少症的患者，如果出现发热或低血压，需立即推测为严重感染，快速给予经验性高剂量的广谱抗生素（静脉注射）。抗生素的选择依据可能的病原体、抗菌敏感性和药物毒性；通常避免使用万古霉素，除非存在对其他药物耐药的革兰氏阳性菌。对于疑似或确诊的菌血症患者，通常不移除血管导管，除非感染涉及金黄色葡萄球菌、芽孢杆菌、念珠菌或其他真菌，或者在适当的抗生素治疗下血培养仍呈阳性。

泌尿道感染：在持续感染的情况下，应考虑更换或移除Foley导管。

调整抗生素治疗：如果培养结果阳性，根据药敏试验调整治疗；如患者在72小时内退热，继续抗生素治疗至少7天，直到患者没有感染的症状。对于暂时性中性粒细胞减少症患者，治疗应持续至中性粒细胞计数回升到>500/mcL。对于培养结果阴性且无感染迹象的持续性中性粒细胞减少症患者，可考虑停止抗生素治疗。

2. 持续发热管理

在抗生素治疗72小时后发热仍持续的患者需重新评估潜在原因，包括：

• 非细菌原因：真菌或其他微生物感染

• 感染耐药菌

• 局部感染（如脓肿）

在发热持续时每2至4天重新评估，包括体格检查、培养、影像学检查。如发热原因可能是药物引起的，可继续使用初始抗生素治疗方案。若病情恶化，可能需要更改抗菌方案，且应怀疑真菌感染。

3. 真菌感染的管理

如广谱抗生素治疗3至4天后不明原因发热持续，应经验性加入抗真菌治疗，选择抗真菌药物（如氟康唑、卡泊芬净等）基于患者的风险因素（如中性粒细胞减少时间、真菌感染史），并由传染病专家指导。

4. 抗生素预防

对于无发热的中性粒细胞减少症患者，有时会使用抗生素预防，但需根据具体情况权衡：

• 高风险患者（如中性粒细胞≤100/mcL持续>7天）：可使用氟喹诺酮类药物（如左氧氟沙星），通常由肿瘤科医生开始并持续至中性粒细胞计数恢复。

• 真菌感染预防：对于造血干细胞移植、急性髓细胞白血病化疗等高风险患者，可能需要抗真菌预防，由传染病专家指导选择特定药物。

• 低风险患者：如中性粒细胞减少时间预计少于7天，通常不建议常规使用抗生素或抗真菌预防。

5. 髓系生长因子治疗

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）：用于刺激中性粒细胞生成，尤其是感染风险高的患者，如发热性中性粒细胞减少症风险≥30%的患者（根据中性粒细胞计数<500 mcL，先前化疗周期中有感染，或年龄>75岁）。G-CSF通常在化疗完成后24小时开始使用，以大化临床获益。非格司亭常用剂量为5 mcg/kg，每日皮下注射一次；聚乙二醇化G-CSF为每个化疗周期皮下注射6 mg一次。

6. 停用可疑病原体和药物调整

如果中性粒细胞减少症怀疑是由特定药物或毒素引起，应停止使用所有可疑药物。例如，抗生素氯霉素引起中性粒细胞减少症时，应更换为其他替代抗生素。

7. 其他治疗方法

• 皮质类固醇：在某些情况下可帮助控制中性粒细胞减少症，但通常不用于刺激中性粒细胞生成。

• 营养支持：包括维生素、补充营养等措施，但这些方法不直接增加中性粒细胞计数。

总之，针对中性粒细胞减少症的治疗方案应综合考虑感染风险、药物耐受性及潜在病因，并在必要时结合传染病专家的指导调整治疗。

慢性中性粒细胞减少症的治疗：

对于慢性中性粒细胞减少症（如先天性中性粒细胞减少症、周期性中性粒细胞减少症、特发性中性粒细胞减少症），通常使用以下治疗方案：

1. G-CSF（粒细胞集落刺激因子）：每天皮下注射1至10 mcg/kg，可促进中性粒细胞生成。治疗剂量从较小剂量开始，逐渐增加，维持中性粒细胞计数在1000/mcL (1 × 10^9/L) 左右。每日或间歇性注射G-CSF能长期维持疗效。

2. 其他适应症的G-CSF治疗：对于患有骨髓发育不良、HIV感染或自身免疫性疾病的轻度慢性中性粒细胞减少症患者，G-CSF也可使用，虽然其临床益处对于非严重中性粒细胞减少症患者尚不明确。对于有自身免疫性疾病（如LGL综合征）或接受器官移植的患者，环孢菌素也可能有辅助治疗作用。

3. 脾切除术的考量：在过去，脾切除术用于增加因脾肿大或Felty综合征导致的中性粒细胞计数。然而，由于生长因子等新治疗手段更为有效，脾切除术已不再常用。仅对于伴有持续性疼痛性脾肿大或重度中性粒细胞减少症（<500/μL）且其他治疗方法无效的患者，可考虑进行脾切除术。

在脾切除术前，患者应接种肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌疫苗，以降低对荚膜病原体感染的易感性。

关键点