抗肿瘤方向

上海翰森医药公开了一类新型PARP1抑制剂，具有抗癌活性

研究背景

PARP抑制剂已经发展到第3代，以PARP-1与其抑制剂的复合物单晶结构为基础来进行药物设计。PARP抑制剂的构效关系表明富有电子的芳香环，有氢键的受体和供体，并且酰胺键N上至少有1个活泼H是保证其活性的关键。目前选择性好，活性高的PARP抑制剂主要有苯并咪唑甲酰胺类、酞嗪酮类和三环吲哚内酰胺类等。PARP1是PARP家族中 主要的成员，其在细胞中承担着PARP家族90 %以上的功能，是DNA损伤修复中的关键作用因子。目前上市的PARP抑制剂基本上是PARP1抑制剂，多是模拟其NAD+底物烟酰胺部分的结构，芳酰胺结构为这类抑制剂的 主要结构特征，通过与PARP1的NAD+烟酰胺部分结合位点特异性结合，PARP1抑制剂可以阻止PARP1对底物蛋白的ADP-核糖基化，“捕获”PARP1、DNA复合物，使得PARP1不能从DNA受损部位释放，从而阻止DNA的损伤修复作用。

目前，已经有四种PARP抑制剂在中国获批上市，分别是olaparib（奥拉帕利）、niraparib（尼拉帕利）、fluazolepali（氟唑帕利）以及pamiparib（帕米帕利）。PARP家族中PARP1和PARP2同源性 高，因此目前已上市或处于临床阶段的PARP抑制剂大多是非选择性PARP抑制剂，对PARP1和PARP2亚型都具有强效抑制作用。因此，研发有选择性的PARP抑制剂是有必要的，如PARP1抑制剂。

通式如下：

部分实施例化合物：

 部分化合物生物学测试结果：

可以看出化合物在PARP1酶活性抑制实验中显示了较强的抑制活性，化合物在PARP2酶活性抑制实验中显示了较弱的抑制活性，说明化合物对 PARP酶是有选择性的。

可以看出化合物在DLD-1细胞抗增殖活性的抑制实验中显示了较强的细胞抑制活性。同时也测定了化合物穿过Caco-2细胞模型的双向渗透性实验，结果显示发明化合物具有较高的渗透性。

化合物又做了在1mg/kg计量下口服给药的药代动力学测定实验，结果显示化合物具有良好的药代效果。