依沃西单抗（AK112）是一种双特异性抗体，能够同时靶向PD-1和VEGF，理论上提供了双重抗肿瘤机制：PD-1抑制增强T细胞活性，VEGF抑制改善肿瘤微环境、阻断肿瘤血管生成。在今年的WCLC大会上，依沃西单抗与帕博利珠单抗（K药）在PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中进行了“头对头”对比，数据显示，依沃西单抗在中位无进展生存期（mPFS）上取得了显著优势（11.14个月 vs. 5.82个月），疾病进展或死亡风险降低49%。

一.“双靶点”vs.“单靶点”的优势

依沃西单抗的优势可能在于“二打一”策略：通过同时抑制PD-1和VEGF，既直接提升T细胞活性，又改善肿瘤微环境，从而抑制肿瘤的多重生存路径。相比之下，帕博利珠单抗单独作用于PD-1靶点，可能难以达到双靶点带来的综合抗肿瘤效果。

对比K药+抗血管生成药物组合的可能性

K药与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）联合使用时，理论上可以部分模拟双靶点抗体的效果，因此，依沃西单抗与K药+抗血管生成药物组合对比可能会缩小效果差距。已有研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成药物联合用于晚期非小细胞肺癌患者中有良好表现，但这种联合方案的实际效果也受多种因素（如剂量、用药顺序、患者个体差异等）影响，因此终结果可能并不完全相同。

总的来说，依沃西单抗的研究结果确实亮眼，但未来仍需通过更多对比研究进一步确认其相对其他联合治疗的独立优势，并考虑其在临床应用中的安全性、耐受性和成本效益等多方面因素。

免疫药物与抗血管生成药物的联合治疗在肿瘤治疗中表现出协同增效作用，这种组合目前已在多项研究中得到验证。通过作用机制的不同，两者结合可以改善肿瘤微环境，增强免疫反应，从而提高治疗效果。然而，这种联合策略的成功与否往往取决于特定药物组合和试验设计。

1. 免疫联合抗血管生成药物的协同机制

血管正常化：抗血管生成药物能够重塑肿瘤血管结构，使异常的血管恢复正常化，从而改善肿瘤组织的血流情况，促进免疫细胞向肿瘤部位的聚集。

免疫细胞激活：免疫检查点抑制剂通过激活T细胞等免疫细胞，增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击力，同时这种激活也能促进血管正常化，形成正反馈循环。

2. 主要的抗血管生成药物种类

单克隆抗体类：如贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗，这类药物通过抑制VEGF-VEGFR通路减少血管生成。

小分子多靶点抑制剂：如仑伐替尼、索拉非尼等，这些药物不仅作用于VEGF，还能抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR），多靶点机制可能增加抗血管作用。

重组人血管内皮抑制素：通过阻断内皮生长抑制素等途径，进一步抑制血管生成。

3. 依沃西单抗的优异表现

依沃西单抗（AK112）是一种双特异性抗体，通过靶向PD-1和VEGF，能够在单一药物中实现免疫激活和抗血管生成的双重机制。在WCLC大会上的数据显示，依沃西单抗在PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的中位无进展生存期（mPFS）显著优于帕博利珠单抗（K药），显示出强劲的疗效。

与化疗联合使用时，依沃西单抗的表现与四药组的ORIENT-31研究相似，且其HR值较低，显示出更高的无进展生存（PFS）获益。

4. 其他免疫+抗血管组合的临床挑战

K药+仑伐替尼：“可乐组合”在多项III期试验中出现阴性结果，未能达到OS终点。这表明，即便联合免疫和抗血管生成药物，短期内的肿瘤缩小（ORR增加）未必带来长期生存获益（OS提升）。

K药+贝伐珠单抗+化疗：在KEYNOTE-021研究中，K药联合贝伐珠单抗和化疗相比单独K药组，在客观缓解率（ORR）和无进展生存期（mPFS）方面均显示出优势（ORR：58% vs. 33%，mPFS：19个月 vs. 12.2个月），但样本量较小，需要大规模III期研究进一步验证其临床获益。

5. 免疫联合抗血管生成策略的潜在问题

OS标准的挑战：OS依然是临床试验的金标准，但免疫疗法的早期缩瘤效果（如ORR）并不总能转化为长期生存获益。免疫+抗血管组合可能在短期内有效降低肿瘤负荷，但未必持久有效。

III期试验失败现象：近年来，许多免疫疗法在II期试验中显示ORR获益，但在后续III期试验中OS未能达到预期，这反映了单臂试验的局限性和过早批准带来的风险。

6. 未来的研究方向

依沃西单抗OS数据和生物标记物分析：依沃西单抗是否能在OS上显示出优势、以及通过生物标记物分析探索适宜的患者群体，是未来研究的重要方向。

联合治疗组合的进一步优化：在免疫和抗血管生成药物联合的基础上，探索佳剂量、优化给药顺序和寻找合适的患者群体，将有助于大化治疗效果，减少不良反应。

耐药机制的探索：免疫+抗血管生成药物的组合可能在一些患者中出现耐药性，理解并克服这种耐药将是关键。

免疫药物与抗血管生成药物的联合已显示出显著的协同增效作用，尤其是在血管正常化与免疫激活形成的正反馈循环下。然而，依沃西单抗的双靶点机制带来了显著的PFS优势，但其OS和长期疗效仍需进一步验证。随着研究的深入，科学界期待通过更大规模的临床试验和生物标记物分析，优化免疫+抗血管生成药物的联合策略，为肿瘤患者带来更持久的临床获益。

二.依沃西单抗≠PD-1单抗+VEGF单抗

那么，为何“K药+抗血管生成药物”频频失利，这与抗血管药物选择贝伐珠单抗这种大分子药物和仑伐替尼这种小分子抑制剂，抗血管药物的作用位点和机制等，是否密切相关呢？

这个问题需要更多的临床研究去验证。不过，回顾依沃西单抗已经发表的作用机制，在众多作用阐述中，重点强调了依沃西单抗在体内和VEGF-A二聚体相结合后会形成潜在的“菊花链式串联”，结合PD-1端的作用，使得靶向和免疫相互协同的效果得以充分发挥，同时，更具有肿瘤富集作用。这一点是依沃西单抗相较于PD-1单抗联合抗血管药物的大机制差异，也可能是其在众多实体瘤中展示出不俗疗效的原因所在。

此外，从目前的数据来看，无论PD-1抗体联用VEGF抑制剂，还是PD-L1抗体联用VEGF抑制剂，针对非基因驱动的非鳞状非小细胞肺癌，是无OS获益统计学意义：

CheckMate 012 研究：纳武利尤单抗（O药）联合贝伐珠单抗，在未经治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌中未能显示出更好的OS和PFS获益。IMpower150研究：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂和紫杉醇，在非鳞状非小细胞肺癌中显示出良好疗效，但在某些亚组分析中，如EGFR突变阳性，联合治疗的效果并不优于单独化疗。LEAP-007研究：K药联合仑伐替尼，在晚期非小细胞肺癌患者中，联合治疗组的疗效并未显著优于K药治疗组。

而依沃西单抗重点打的一张牌是鳞状非小细胞肺癌，因为肺出血等VEGF抑制剂相关副作用，鳞状非小细胞肺癌成为VEGF抑制剂的开发禁区。但从依沃西单抗的开发数据来看，其对于鳞癌和非鳞癌的安全性相当，并没有出现显著的差异。当然不排除筛选了入组条件。

而且当前PD-1单抗+ADC药物的联用也已经取得了不错的进展，如K药联合靶向Nectin-4 ADC，但大多数疗法仍未上市，如果把PD-1单抗替换成PD-1/VEGF双抗，与ADC药物联用势必更具前景。不可否认的是PD-1/VEGF双抗，大多数情况下，PFS要优于PD-1单抗。

在实际应用中，有些肿瘤是VEGF抑制剂敏感型，具有良好的抑瘤效果，而对PD-1响应不佳。但相比于单纯的VEGF抑制剂，多了的PD-1抗体能够对系统性转移肿瘤起到一定抑制效果。所以，对于这种类型的患者，使用PD-1/VEGF这样的双抗无疑会更合适。

综上所述，我们能够了解到依沃西单抗虽然靶向PD-1和VEGF，但又并不是单纯的PD-1单抗和VEGF单抗的叠加，它有着全新的结构和作用机制，也期望其在其他免疫联合抗血管已经证明有效的瘤种中取得新突破。

不过，虽然目前依沃西单抗已在国内获批，但以国内支付能力来说，在价格上还是存在较大的负担。

三小结

免疫药物与抗血管生成药物联合使用，尤其是针对PD-（L）1/VEGF双抗的研究，将帮助解决治疗失败或面临耐药问题的患者困境，为肺癌患者提供更自由的选择空间，进一步提升生活质量、延长生存期。

同时，在免疫联合抗血管生成药物领域，部分试验的成功吸引了相当大的兴趣和关注，但这种联合疗法的失败案例同样值得被重视，这些负面结果突出了进一步改进该联合方案的重要性。

在后续的研究中，相信以依沃西单抗为代表的双抗类药物还有很广阔的空间，我们也期待其在肺癌领域能有更全面的布局，覆盖更广泛的患者人群，真正做到引领免疫治疗的2.0时代。