背景介绍

• CAR-T疗法：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在治疗B细胞白血病取得了显著成效，但在治疗实体肿瘤时疗效有限。

• 挑战：

1. 肿瘤微环境：实体肿瘤中抑制信号较强，免疫应答受到阻碍。

2. 细胞因子缺乏：T细胞的增殖和抗肿瘤功能需要如IL-15等支持性因子。

• IL-15作用：

• 属于γ链细胞因子家族，能促进CD8+ T细胞的记忆形成、线粒体代谢和持久性扩增。

• GPC3靶点：GPC3在肝癌等实体肿瘤中高度表达，但在正常组织中不表达，是免疫治疗的理想靶点。

研究设计

• 目标：评估普通型GPC3 CAR-T和IL-15增强型GPC3 CAR-T（15.GPC3 CAR-T）在实体肿瘤中的疗效和安全性。

• 研究对象：24名患者

• 普通型组：12人，回输GPC3 CAR-T。

• IL-15增强组：12人，回输15.GPC3 CAR-T。

• 研究流程：

1. 所有患者接受淋巴细胞清除预处理（氟达拉滨+环磷酰胺）。

2. CAR-T细胞回输后观察28天。

3. 回输剂量：普通型为1x10⁷/m²或3x10⁷/m²，IL-15增强型为3x10⁷/m²。

结果分析

1. 安全性评估

• 普通型GPC3 CAR-T：

• 安全性良好，无显著副作用。

• 未出现临床应答。

• 15.GPC3 CAR-T：

• CRS（细胞因子释放综合征）事件较普通型多见，但无严重不良事件。

• 使用安全开关药物（Rimiducid）后，CRS症状迅速解除。

2. 肿瘤应答情况

• 普通型GPC3 CAR-T：

• 无患者达到部分应答（PR）或完全应答（CR）。

• 15.GPC3 CAR-T：

• 疾病控制率：66.7%。

• 应答率：33.3%。

• 临床表现：

• 4名患者疾病稳定（SD）。

• 4名患者部分应答（PR）。

• AFP（甲胎蛋白）显著下降，表明抗肿瘤活性。

3. 细胞特征对比

• 普通型与15.GPC3 CAR-T细胞的基因表达差异：

• 15.GPC3 CAR-T细胞中，CD8+ T细胞相关基因表达增加。

• 糖酵解特征降低，氧化磷酸化特征增强。

• 效应记忆和效应细胞比例增加。

• 体内扩增能力：

• 15.GPC3 CAR-T在患者外周血中扩增能力显著优于普通型。

• 应答患者的15.GPC3 CAR-T扩增能力优于非应答者。

4. 回输后细胞功能变化

• 回输后CAR-T细胞的效应分化增加，增殖能力下降。

• 应答者中细胞毒性基因上调，记忆相关基因下调。

• IL-15的共表达在产品阶段已使细胞处于效应状态，支持其在体内的快速增殖和抗肿瘤作用。

研究结论

• **IL-15增强型CAR-T（15.GPC3 CAR-T）**显著提高了：

1. 体内扩增能力：更高的持久性和抗肿瘤活性。

2. 抗肿瘤疗效：疾病控制率为66.7%，应答率为33.3%。

• 安全性可控：虽然CRS事件增加，但无严重不良事件，副作用可通过药物管理。

研究意义

• 该研究证明了通过加入IL-15增强机制，CAR-T疗法在实体肿瘤治疗中展示出希望。

• 未来方向：

1. 优化IL-15共表达的设计，减少CRS等副作用。

2. 进一步探索其他增强CAR-T疗效的策略。