肝细胞癌（HCC）作为肝脏中常见的原发性恶性肿瘤，占据了75%至85%的病例，并且位列全球第六大常见恶性肿瘤，同时也是癌症相关死亡的第三大主因。据统计，全球每年约有90万新发病例和83万死亡病例。由于HCC早期症状不明显，患者通常在确诊时已处于中晚期，常常错过根治性手术的机会，因此可用的治疗选择变得非常有限。近年来，分子靶向治疗和免疫治疗的发展为晚期HCC患者带来了新的希望，仑伐替尼（Lenvatinib）便是其中的重要一环。

作为美国FDA于2018年批准的第二个用于治疗晚期HCC的一线药物，仑伐替尼的临床试验REFLECT显示其在总体生存期、客观应答率及疾病无进展期等方面表现优于先前的治疗标准索拉非尼，这使得其在HCC治疗中扮演了重要角色。然而，有一个不容忽视的问题是，仑伐替尼的疗效受限于患者对该药物的耐药性。

仑伐替尼作为一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等靶点来抑制肿瘤生长，但随着时间的推移，这些癌细胞却往往显示出耐药性，这样的现象背后存在多个分子机制的共同作用。

1. 表皮生长因子受体（EGFR）

EGFR异常激活与HCC的病理进展密切相关，其过度表达可导致肿瘤的进展及耐药性。研究显示，仑伐替尼通过对FGFR的抑制可能增强了EGFR下游MAPK信号通路的活性，形成原发性耐药。联合使用EGFR抑制剂与仑伐替尼有望恢复其抗肿瘤效果。

2. 血管内皮生长因子受体（VEGFR）

在耐药的HCC细胞中，VEGFR2表达增强，RAS/MEK/ERK信号通路被激活。持续的VEGFR2信号可能导致抗药性增强，这一发现提示对VEGFR2的抑制可能是改善耐药性的有效策略。

3. 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）

FGFR的点突变在长期仑伐替尼治疗中可能导致该靶点的抑制效果下降，从而激活下游AKT/mTOR和MAPK信号通路，促进耐药性的产生。

4. 多药耐药蛋白1（MDR1）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）

这两种ABC转运蛋白通过促进药物的外排，严重影响了药物在肿瘤细胞内的浓度，导致耐药性。抑制这些转运蛋白，可能是克服耐药的另一种有效手段。

5. 自噬

自噬对肿瘤细胞的生存与耐药性有着复杂的影响。研究表明，增强自噬可能降低肝癌细胞对仑伐替尼的敏感性，而抑制自噬有可能促进抗肿瘤效果。

6. Wnt/β-catenin信号通路

该通路的异常激活与肝细胞癌的耐药性密切相关。靶向Wnt/β-catenin通路可能为提高治疗效果提供了新的思路。

7. MAPK/ERK信号通路

在仑伐替尼耐药的HCC细胞中，MAPK/ERK信号通路的异常激活促使细胞增殖和生存，因此其抑制剂的应用可能增强药物的疗效。

8. 其他分子机制

包括c-Met、铁死亡及非编码RNA等分子在仑伐替尼耐药中都有一定的研究进展，各种机制的协同作用进一步突显出耐药问题的复杂性。

总结

尽管仑伐替尼是治疗晚期HCC的重要药物，但其耐药性问题需要进一步的研究。未来随着新技术如类器官模型和液体活检的发展，可能会帮助我们揭示仑伐替尼耐药的生物标志物并推动个体化治疗策略的发展。对此，各界对肝细胞癌的关注与研究亟需加强，以便为患者提供更有效的治疗选择。