KRAS 是常见的致癌基因，约 80% 的胰腺癌患者、40% 的结直肠癌患者、30% 的肺癌患者存在 KRAS 基因突变。由于特定的空间结构特点，KRAS 一直被认为是难成药的突变基因。KRAS G12C 抑制剂索托拉西布与阿达格拉西布的出现改变了这一局面。

2021 年 5 月 29 日，美国 FDA 宣布加速批准 Lumakras（sotorasib，AMG510）上市：用于治疗肿瘤携带 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌患者。

2022 年 12 月，美国 FDA 宣布加速批准 Mirati 公司 KRAS G12C 抑制剂 Krazati（adagrasib）上市：用于治疗携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

然而有报道称在联合或序贯免疫检查点抑制剂情况下，索托拉西布诱发严重的肝毒性而导致患者停药，那么同为KRAS G12C 抑制剂的阿达格拉西布是否可以继续使用呢?带着疑问一起来看看真实世界5例病例情况如何？

患者一：诊断时已发生中枢神经系统（CNS）转移

在改用阿达格拉西布之前已使用6种治疗方案。在2L治疗期间使用sotorasibu实现的佳疗效(BOR)是PR。期间转氨酶（AST/ALT）连续15天升高。康复后，患者接受低剂量治疗（240mg/d）。尝试重新启动索托拉西布7天后，再次出现严重的2级AST/ALT升高，因此停药。5L时，他接受480mg/dsotoracib治疗6天，但由于AST/ALT升高严重程度为1级而再次停药。

阿达格拉西布（600mgbid）从7L开始，截至病例报告时已持续用药172天，达到佳疗效（PR）。患者病情稳定，整个治疗过程中转氨酶水平未发现异常。两种抑制剂的给药间隔时间为65天。阿达格拉西布引起患者的不良反应包括腹泻/呼吸困难（1级）和头晕/呕吐（2级）。

患者二：复发性和转移性肺腺癌

在改用阿达格拉西布之前使用了3种治疗方案。索托拉西布（960mgqd）治疗持续时间为70天，佳疗效为SD；因转氨酶2级升高，两次调整药物剂量，直至减至240mgqd；由于3级转氨酶升高，因发生腹泻需要紧急治疗而停止治疗36天，之后停止使用索托拉西布。3L时给予多西紫杉醇，但患者出现皮下转移。因此，停用索托拉西布37天后，开始阿达格拉西布（600mgbid）4L治疗；第43天，由于腹泻和便秘，剂量减少至400mgbid。该患者还出现过一次3级腹泻，服用洛哌丁胺后症状很快得到改善。

阿达格拉西布治疗期间未出现转氨酶升高。阿达格拉西的总治疗时间已达到138天，疗效为SD。

患者三：KRAS G12C突变NSCLC

在改用阿达格拉西布之前使用了四种治疗方案。2L时，索托拉西布治疗57天，取得的疗效为PR；治疗期间，患者出现3级转氨酶升高，因此药物剂量从960mgqd减至480mgqd，但持续8天，治疗3d后再次出现肝毒性停药。

停止索托拉西布176天后，开始阿达格拉西布（600mgbid）5L治疗，未发生肝毒性。持续治疗133天，疗效为PR；然而，患者因疾病进展而死亡。

患者四：KRAS G12C突变NSCLC

在改用阿达格拉西布之前使用了两种治疗方案。sotoracib的疗程为160天，疗效为SD。索托拉西布的初始剂量为960mg每天一次，但由于3级转氨酶升高，剂量在第91天减至480mg每天一次；该患者还出现了2级腹泻和2级肌痛。索托拉西布因肝毒性被停用。

阿达格拉西布（600mgbid）作为患者的3L治疗，此时肝功能已恢复，距索托拉西布停药已过去24天。在阿达格拉西布治疗下，患者的不良反应包括腹泻（1级）和疲劳（2级）。治疗时间延长2个月后，疲劳程度降至1级。阿达格拉西布治疗的AE主要发生在开始治疗后第21天左右。该患者没有减少阿达格拉西布的剂量，转氨酶也没有升高。截至病例报告时，他已治疗110天，疗效为SD。

患者五：确诊时CNS转移灶稳定且无症状

在改用阿达格拉西布之前已使用2种治疗方案。960mgqdsotorasiib的治疗持续时间为46天，达到的疗效为SD。由于转氨酶3级升高，中断两次。首次转氨酶升高，中断治疗8天，然后减少剂量。至480毫克，每日一次；第二次转氨酶升高时，治疗中断15天，剂量减少至240mgqd。患者在索托拉西布治疗下还出现乏力，证实这些不良反应与索托拉西布有关。当严重的3级转氨酶升高再次出现时，患者选择停药。

从16天后开始阿达格拉西布（600mgbid）到病例报告时，阿达格拉西布总共使用了98天，取得的效果是疾病稳定。患者服药第16天出现2级腹泻，服用洛哌丁胺7天后腹泻严重程度降至1级。用药第42天血清肌酐水平升高，但经医疗干预后未能改善，第83天下降。剂量为400mgbid，但仍未能控制不良反应，只能维持对症干预。

结论

以上真实世界的5例患者使用索托拉西布治疗都出现了严重肝毒性并导致停药，而后续使用阿达格拉西布并未发生肝毒性并取得良好的治疗效果。所以索托拉西布(sotorasib)肝毒性停药后或许能用阿达格拉西布(adagrasib)治疗。