代谢功能障碍相关性肝病（MASLD）的发生机制复杂，涉及多种生化过程和病理改变，主要包括 脂肪堆积（脂肪变性）、炎症 和 纤维化。以下是关键机制的详细分析：

1. 脂肪堆积（脂肪变性）

脂肪变性是 MASLD 的起点，主要由肝细胞内甘油三酯的异常积累引发。可能机制包括：

1. 极低密度脂蛋白（VLDL）合成减少：

• VLDL 是甘油三酯的运输载体，合成减少会导致肝脏无法有效清除甘油三酯，造成堆积。

2. 肝脏甘油三酯合成增加：

• 脂肪酸氧化减少：胰岛素抵抗和线粒体功能障碍可降低肝脏内脂肪酸的氧化效率。

• 游离脂肪酸（FFA）输入增加：肥胖、胰岛素抵抗等状态下，外周组织（如脂肪组织）释放更多 FFA，增加肝脏负担。

2. 炎症

脂肪堆积引发一系列炎症反应，导致肝细胞损伤。主要机制包括：

1. 脂质过氧化损伤：

• 肝内过量的甘油三酯和脂肪酸易于发生氧化反应，生成有毒的活性氧（ROS）和脂质过氧化物。

• 脂质过氧化物破坏细胞膜，导致细胞死亡和局部炎症。

2. 促炎细胞因子：

• 受损肝细胞释放促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-6），加剧局部炎症。

3. 肠道-肝脏轴的紊乱：

• 肠道通透性增加可导致细菌内毒素进入门静脉循环，进一步刺激肝脏炎症。

3. 纤维化

MASLD 的持续炎症可激活肝星状细胞，诱导纤维化形成。

1. 肝星状细胞的激活：

• 炎症因子和活性氧刺激肝星状细胞，促进其分泌过量的细胞外基质（ECM）。

• ECM 的异常沉积破坏肝脏正常结构和功能，逐渐导致纤维化。

2. 细胞外基质堆积：

• 纤维化早期表现为肝小叶纤维网的增厚，晚期可发展为肝硬化。

4. 病理生理学进展

如果未及时干预，MASLD 的病理过程可能呈现以下进展顺序：

1. 脂肪堆积（单纯性脂肪肝） →

2. 炎症反应（MASH） →

3. 纤维化 →

4. 肝硬化及其并发症（门静脉高压、肝功能衰竭，甚至肝细胞癌）。

关键点总结

1. 脂肪变性 是 MASLD 的初始病变，肝内甘油三酯堆积是核心机制。

2. 炎症 由脂质过氧化和促炎细胞因子驱动，进一步损害肝脏。

3. 纤维化 是炎症长期存在的结果，可导致不可逆的肝硬化。

4. 代谢紊乱（如肥胖、胰岛素抵抗） 是 MASLD 的重要驱动因素。

这一综合病理过程表明，早期干预代谢紊乱对延缓 MASLD 进展至关重要。