病毒与肿瘤：TTMV::RARA融合基因引发白血病的发现与治疗新突破

从1910年开始，病毒与肿瘤之间的故事就吸引了科学界的目光。尽管当时尚未提出中心法则，但科学家们已尝试寻找病原体与肿瘤的关联，以期找到肿瘤预防和治疗的新途径。人乳头瘤病毒（HPV）便是一个经典案例，因其与宫颈癌的关系，德国科学家Harald zur Hausen教授在2008年荣获诺贝尔奖。此后，科学家们开始将目光投向更多的病毒与肿瘤研究，其中，指环病毒（Anelloviruses）逐渐成为焦点。

TTMV::RARA融合基因：病毒与白血病的新关联

2005年，Hausen教授团队首次将研究方向转向指环病毒——一种与人体长期共生的单链DNA环状病毒。尽管这类病毒在免疫正常的情况下载量极低，但在免疫力低下（如移植后或HIV感染）的个体中，指环病毒可在骨髓中大规模复制。然而，在早期研究中，尽管在淋巴瘤和白血病样本中检测到指环病毒的存在，其关联性却未受到重视。

这一状况在2021年发生了转变。当时，意大利学者首次报道了一种新的急性早幼粒细胞白血病（vAPL），并发现患者的骨髓细胞中存在指环病毒亚类——小扭环病毒（TTMV），其与人类基因组视黄酸受体α（RARA）融合，直接导致白血病的发生。这一突破性发现为研究病毒与白血病的关系提供了新的方向。

中国团队的创新突破：发现与治疗并重

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院和上海儿童医学中心的研究团队在《Leukemia》杂志上发表了题为**“TTMV::RARA融合白血病的感染相关通路激活及三氧化二砷的治疗脆弱性”**的论文，揭示了TTMV::RARA融合白血病的分子特征与治疗潜力。

关键发现

1. TTMV病毒整合到RARA基因中

研究团队通过三代测序技术结合Sanger-PCR证实，TTMV病毒片段整合至RARA基因第二内含子，形成了TTMV::RARA融合蛋白。

2. 融合蛋白结构特点

融合蛋白保留了TTMV的保守基序（WX₇HX₃CXCX₅H）和RARA的DNA及配体结合域，导致异常的基因表达。

3. 感染驱动白血病的机制

在免疫力低下时，TTMV病毒载量剧增并插入RARA基因，激活免疫和感染相关的通路，从而触发白血病的发生。

三氧化二砷（ATO）：治疗的新希望

研究进一步发现，TTMV::RARA融合蛋白中保留的半胱氨酸可与三氧化二砷（ATO）结合，形成治疗靶点。

• 结合机制：三氧化二砷能结合融合蛋白的半胱氨酸形成的结合口袋。研究显示，口袋越小的融合蛋白对ATO治疗越敏感。

• 临床意义：实验结果表明，TTMV::RARA阳性的白血病患者对ATO治疗具有潜在的易感性，部分患者在治疗后实现长期生存。

研究展望：精准医学的新方向

这项研究不仅揭示了TTMV::RARA融合的分子机制，还提出了ATO作为潜在治疗药物的可行性，为白血病的精准医学治疗提供了重要参考。

• 早期诊断：通过自主研发的筛查工具，可对患者的融合基因进行早期检测。

• 个性化治疗：结合患者基因序列特点，优化ATO疗法。

• 未来研究：进一步探索指环病毒与其他癌症之间的可能联系，为开发新型抗肿瘤药物提供新思路。

结语

指环病毒引发的TTMV::RARA融合白血病研究是病毒与肿瘤研究领域的重要突破。它不仅揭示了病毒基因插入在肿瘤发生中的潜在作用，还为治疗白血病提供了新的靶点和治疗策略。随着研究的深入，病毒与肿瘤的故事必将在未来的精准医学发展中书写更多精彩篇章。