2024年五大临床试验失败案例：药物开发中的艰难挑战

药物开发一向充满挑战。数据显示，约90%的研究性药物因种种原因（如候选药物本身问题、不良事件或剂量选择）而失败。中枢神经系统（CNS）疾病药物的II期和III期试验失败率更是高达85%。1995年至2007年间，CNS药物的FDA批准率不到非CNS药物的一半。

2024年，神经科学领域又一次迎来令人失望的临床试验结果，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿舞蹈病和精神分裂症的多项研究。这表明，精神疾病和神经退行性疾病领域的新疗法开发依旧是生物制药行业的核心难题之一。以下是BioSpace盘点的2024年五大临床试验失败案例，或许能为未来的研发工作带来一些启发。

1. Emraclidine

研发企业：艾伯维

适应症：精神分裂症

2023年底，艾伯维以87亿美元押注Cerevel Therapeutics，试图通过其候选药物Emraclidine撬动精神分裂症市场。Emraclidine是一种毒蕈碱M4受体的正变构调节剂（PAM），被视为潜在“best-in-class”的抗精神病药物。在早期1b期试验中，它表现出良好的疗效和安全性。

然而，2024年11月，Emraclidine的两项II期临床试验（EMPOWER-1和EMPOWER-2）未能达到阳性和阴性综合症状量表的基线改善主要终点。更糟糕的是，较低剂量组患者的症状出现恶化。随着Emraclidine的失败，另一款毒蕈碱受体药物Cobenfy成为该领域目前的赢家。

2. Dalzanemdor

研发企业：Sage Therapeutics

适应症：亨廷顿病、阿尔茨海默病和帕金森病

Dalzanemdor是Sage Therapeutics的核心产品，这款NMDA受体阳性变构调节剂曾被寄予厚望，用于亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病及帕金森病相关认知障碍的治疗。然而，2024年，这款药物接连在多项II期试验中失利。

• 4月：PRECEDENT试验未能显著改善帕金森病患者的认知功能。

• 10月：LIGHTWAVE试验未能在阿尔茨海默病患者中实现智力改善。

• 全年：DIMENSION试验也未能显著改善亨廷顿病症状。

接连的失败促使Sage宣布停止Dalzanemdor的开发，这也加剧了该公司股价在过去18个月中的暴跌。

3. Fordadistrogene Movaparvovec（莫哌达基）

研发企业：辉瑞

适应症：杜氏肌营养不良症（DMD）

辉瑞的莫哌达基是一款基因疗法，旨在通过静脉注射将“迷你抗肌萎缩蛋白”基因引入患者体内，以改善杜氏肌营养不良症患者的运动功能。尽管早期1b期试验显示该疗法有潜力改善患者的肌肉功能，但2024年III期CIFFREO试验结果令人失望，未能显著改善4至7岁男孩的运动能力。

更令人担忧的是，试验期间发生了多起严重不良事件，包括患者死亡。虽然辉瑞表示大多数不良事件为轻中度且安全性可控，但疗效的缺乏终导致该疗法前景黯淡。

4. Relyvrio

研发企业：Amylyx

适应症：肌萎缩侧索硬化症（ALS）

Relyvrio是两种药物（牛磺二酯和乌索二醇）的组合疗法，通过减轻内质网应激和改善线粒体功能来延缓ALS病程。虽然该药物于2022年在美国获得加速批准，但在2024年的关键III期试验中未能证实其显著疗效，Relyvrio未能显著减缓ALS患者的功能退化，也未能改善生存期。

这一结果不仅对患者和研发公司是一次打击，也引发了行业内对FDA加速审批流程的反思。

5. GT-301

研发企业：Biogen

适应症：多发性硬化症（MS）

Biogen在多发性硬化症治疗领域长期处于领先地位，GT-301曾被视为突破性疗法。该药物是一种靶向炎症通路的单抗，旨在减少病变和改善患者功能。然而，在2024年的III期试验中，GT-301未能达到主要终点，也未能改善次要终点指标，甚至出现严重感染率升高的问题。终，Biogen宣布放弃该项目。

启示与展望

上述失败案例再次表明，中枢神经系统疾病和罕见病药物开发的高风险性。这些失败背后有以下几个值得注意的原因：

1. 试验设计的复杂性：CNS疾病的进展缓慢且异质性较强，试验终点选择和评估标准的设计极为重要。

2. 靶点和机制的不确定性：尽管许多新疗法基于前沿靶点，但靶点的有效性在临床中往往难以验证。

3. 安全性挑战：基因疗法和单抗类药物的开发尤为依赖安全性控制，患者死亡事件可能对整个项目造成致命打击。

尽管2024年见证了这些失败，但行业不断积累的经验教训将推动未来药物开发的进步。药企需要进一步优化早期研究策略，改进试验设计，并加大对疾病生物学的基础研究投入，以降低失败率，造福更多患者。